维生素A棕榈酸酯与溴芬酸钠对长期应用曲伏前列素控制眼压患者抗眼表损伤的效果比较Δ

张英杰，张慧芝，王 娟，汪梦园，李珊珊

(1.郑州市第二人民医院药务科，河南 郑州 450006； 2.郑州市第二人民医院眼科，河南 郑州 450006)

长期应用曲伏前列素滴眼液的患者面临2个副作用：(1)结膜充血及可能发生炎症反应；(2)角结膜、泪膜及睑板腺受损所致的眼表刺激症状。目前，长期应用曲伏前列素滴眼液导致的烧灼感、异物感、痒及流泪等不同程度的眼表刺激症状已受到广泛关注。有研究发现，上述眼表刺激症状伴随角膜上皮细胞密度异常，基质细胞激活态增加，上皮下神经数目减少，结膜上皮细胞规则度及杯状细胞密度显著下降，泪膜破裂时间、泪液分泌量减少及泪液渗透压升高等[1-2]；可能与曲伏前列素本身所引起的眼表炎症反应有关，也可能由曲伏前列素滴眼液中所含的防腐剂苯扎氯铵导致[3]。维生素A是人体必需的微量元素，对于维持角膜和结膜上皮正常新陈代谢、逆转角膜上皮鳞状化生、保护结膜杯状细胞和促进创伤后角膜上皮的愈合有重要作用[4]。非甾体抗炎药具有强大的抗炎作用且无引发高眼压的隐患，在眼科临床上应用日益广泛；有研究结果表明，溴芬酸钠水合物滴眼液可有效减轻眼表炎症反应，而且在眼压安全性方面更为稳定。本研究比较了维生素A棕榈酸酯与溴芬酸钠对长期应用曲伏前列素控制眼压患者抗眼表损伤的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年5月至2017年10月郑州市第二人民医院青光眼门诊收治的长期应用曲伏前列素控制眼压的患者153例208眼，按随机数字表法分为对照组(51例71眼)、观察1组(51例68眼)和观察2组(51例69眼)。纳入标准：应用曲伏前列素控制眼压至少3个月；基础眼压≤30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；无眼部手术史、外伤史，无角膜接触镜史；未服用非甾体抗炎药或维生素A者。排除代谢性疾病、自身免疫性疾病等系统性疾病者；常规眼科检查排除其他眼部疾病，如眼睑缺损、角膜病变、眼部有活动性感染和(或)炎性病变者。剔除标准：依病情需联合用药或更换药物种类者；研究过程中患上急性结膜炎、角膜炎等眼部疾病者。对照组患者中，男性27例，女性24例；平均年龄(45.5±16.3)岁；平均眼压(25.33±1.58) mm Hg。观察1组患者中，男性28例，女性23例；平均年龄(42.3±17.8)岁；平均眼压(24.86±1.71) mm Hg。观察2组患者中，男性26例，女性25例；平均年龄(46.1±15.7)岁；平均眼压(25.67±1.76) mm Hg。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者自愿签署知情同意书。

1.2 方法

对照组患者仅给予曲伏前列素滴眼液(规格：2.5 ml∶0.1 mg)，每晚1次；观察1组在对照组的基础上加用维生素A棕榈酸酯眼用凝胶(规格：5 g∶5 000 IU)，1日4次；观察2组在对照组的基础上加用溴芬酸钠水合物滴眼液(规格：5 ml∶0.10%)，1日2次；滴眼液均滴入结膜囊内，1次1滴。三组患者均连续滴眼30 d，2种药物每次滴眼时间间隔>10 min。

1.3 观察指标

于治疗前后分别进行泪膜破裂时间(break-up time，BUT)、泪液分泌试验(schirmer I test，SIt)、角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining，CFS)和睑板腺形态及功能评价，比较三组患者的区别[5]。(1)BUT：在患者结膜囊内注入1滴1%荧光素钠溶液，嘱患者闭眼，记录荧光素钠试纸染色后干燥斑形成的时间，连续3次测试取均值；≤10 s判定为异常；此项检查在同一暗室内进行，暗室内保持安静无风、恒温恒湿的条件。(2)SIt：在无表面麻醉条件下将泪液分泌试纸置入下结膜囊内，患者轻轻闭眼5 min后取出滤纸测量泪液的浸湿长度，≤10 mm为异常。(3)CFS：不染色，计0分；染色占角膜面积<1/3，计1分；染色占角膜面积在1/3～2/3之间，计2分；染色占角膜面积>2/3，计3分。(4)睑板腺形态评分：将眼睑外翻，用手电筒从结膜面向皮肤面透照，观察睑板腺缺失情况。睑板腺走行正常为0级；睑板腺中断或缺失按照累及范围分为3级：累及范围<1/3为1级，累及范围在1/3～2/3之间为2级，累及范围>2/3为3级，将对应级别量化为相应分值。(5)睑板腺功能评价：挤压上睑，根据以下标准进行评分，0分为脂质清亮；1分为轻压后有浑浊脂质；2分为稍用力挤压后有浑浊脂质；3分为大力挤压仍没有脂质。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者SIt结果和BUT水平比较

治疗30 d后，观察1组患者BUT、SIt结果明显优于对照组和观察2组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 三组患者治疗前后SIt结果和BUT水平比较Tab 1 Comparison of SIt result and BUT level among three groups before and after treatment

2.2 三组患者治疗前后CFS评分比较

治疗30 d后，观察组患者CFS评分均较治疗前明显降低，且观察1组患者CFS评分明显优于对照组和观察2组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者治疗前后CFS评分比较分)Tab 2 Comparison of CFS scores among three groups before and after treatment points)

2.3 三组患者治疗前后睑板腺形态及功能评分比较

治疗30 d后，观察2组患者的睑板腺形态及功能评分明显优于对照组和观察1组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

药物治疗是青光眼的重要治疗方法之一，且青光眼是终身疾病，需要长期应用局部抗青光眼药。大量研究结果证实，长期应用抗青光眼药会造成眼表损伤[6-8]。抗青光眼药对眼表的损伤包括防腐剂和药物本身对眼表的影响。本研究使用的曲伏前列素滴眼液中添加的防腐剂成分为0.01%氯化苯甲烃胺(BAC)，BAC会破坏泪膜的脂质层，导致泪膜稳定性下降、泪液蒸发过强，缩短患者的泪膜破裂时间[9]。同时，BAC还会导致患者结膜中杯状细胞减少，引起基础泪液分泌减少[10]。

表3 三组患者治疗前后睑板腺形态及功能评分比较分)Tab 3 Comparison of morphology and function of meibomian glands among three groups before and after

眼表的泪膜结构具有保护结膜和角膜功能，曲伏前列素滴眼剂本身的毒性及其含有的防腐剂的毒性可破坏泪膜的完整性，损伤结膜和角膜细胞[11]。当出现干眼症状时，患者的眼表为炎症状态，环氧酶通过催化花生四烯酸向前列腺素E2转化，而前列腺素E2是睑板腺功能障碍的重要影响因素[12]。溴芬酸钠水合物滴眼液是眼科常用的非甾体抗炎药，可抑制环氧酶的活性，其抗炎镇痛强度是双氯芬酸的3.7倍[13-14]。另外，溴芬酸钠的组织穿透力强于普拉洛芬，眼表有效浓度较高[15]。维生素A棕榈酸酯眼用凝胶是国产唯一含有维生素A的第5代人工泪液，聚羧乙烯为该药的基质。研究结果表明，含有聚羧乙烯的滴眼凝胶的角膜接触时间长于普通人工泪液数倍。另外，维生素A有促进泪腺细胞及杯状细胞的分泌，防止上皮细胞角化的作用。

本研究结果显示，治疗30 d后，观察1组患者BUT、SIt结果和CFS评分明显优于对照组和观察2组，表明维生素A棕榈酸酯凝胶可以更好地保护角膜上皮进而改善泪腺的功能。而观察2组患者的睑板腺形态及功能评分明显优于对照组和观察1组，差异均有统计学意义(P<0.05),与非甾体抗炎药对环氧酶的抑制作用，进而抑制了前列腺素E2的生成有关。

综上所述，维生素A棕榈酸酯与溴芬酸钠均可改善长期应用曲伏前列素控制眼压患者的眼表损伤，其中维生素A棕榈酸酯对泪腺细胞和角膜细胞的修复作用较好，溴芬酸钠在改善睑板腺形态及功能方面优势更为明显。但本研究仅在一定的人群范围内证实了维生素A棕榈酸酯和溴芬酸钠的眼表保护作用，研究的范围小、时间短，仍需要大样本、长时间的多中心临床观察进一步证实。