弹性纤维性假黄瘤合并Graves病1例及文献复习

林心瑜， 赵 雁， 方 芳， 程 波， 纪明开

1 病历摘要

患者，女，40岁，以“发现颈部皮疹3年余”为主诉就诊笔者医院。3年余前无明显诱因发现双侧颈部起丘疹，逐渐增多，融合并蔓延至颈前，无疼痛瘙痒等不适，未诊治。自诉心悸气短，焦躁易怒，既往患有“弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)”1年，未诊治。否认其父母为近亲结婚，家族中无类似病史。

体格检查：甲状腺Ⅱ度肿大，余系统检查无明显异常。颈部见多数粟粒至黄豆大、与皮纹排列一致的肤色至淡黄色扁平丘疹，皮疹表面光滑，互不融合，排列成鹅卵石样(图1)。眼科检查：右眼1.0，左眼1.2；角膜、虹膜、前房、晶状体及玻璃体无异常；眼底检查无异常。血清TT4及FT4增高，TSH降低。血、尿、粪常规、血生化、凝血四项、心电图、胸部X线片及肝、胆、脾、胰彩超未见异常。颈部皮肤组织病理检查：苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，H-E)真皮中下层胶原中可见排列不规则、碎裂的嗜碱性颗粒状物质，弹性纤维染色阳性(图2)。诊断：(1)弹性纤维性假黄瘤(pseudoxanthoma elasticum，PXE)；(2)Graves病。诊断标准：(1)PXE：结合皮疹和病理可明确诊断。(2)Graves病：高代谢症状和体征(心悸气短，焦躁易怒)；甲状腺肿大；血清TT4及FT4增高，TSH降低。

A：颈前；B：右侧.图1 颈部皮疹Fig 1 Rash on the cervical region

A：苏木精-伊红染色( ×40)；B：苏木精-伊红染色( ×200)；C：弹性纤维染色( ×40)；D：弹性纤维染色( ×200).图2 颈部皮肤组织病理检查Fig 2 Histopathological examination of the skin of the neck

2 讨 论

PXE是一种主要累及弹性纤维的先天遗传性疾病，可累及皮肤、眼、心血管等许多系统和器官，产生不同的临床表现。各种族男女皆可发病，发病率约1∶25 000～1∶100 000，男女比例大约为1∶2，青年女性好发。近年来应用突变检测技术和基因连锁分析发现染色体16p13.1上的ABCC6基因的突变可引起PXE发病[1]。根据遗传学特点，PXE可分为两型，即常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传，临床上以常染色体显性Ⅰ、Ⅱ组及常染色体隐性Ⅰ组多见，常染色体隐性Ⅱ组罕见。显性Ⅰ组有典型皮疹，眼脉络膜视网膜炎和心血管并发症较普遍。显性Ⅱ组皮疹不典型或症状轻，无心血管并发症，脉络膜视网膜炎少见。隐性Ⅰ组的临床表现介于显性Ⅰ组和Ⅱ组之间[2]。本例患者皮疹仅限于颈部，未发现其他系统和器官受累症状。根据本患者家族中无类似病史及临床表现轻微、局限的特点，推测其遗传方式属于常染色体隐性遗传组可能性较大。

PXE的皮疹发生较早，一般发生于儿童或青年期，少数在成年期发疹，表现为沿皮纹出现的象牙色至微黄色丘疹或斑块，好发于颈部和腋下等皮肤皱褶部位，排列成皮革样或鹅卵石样。眼底特征性改变为视盘四周的放射状血管纹，血管纹的病理改变为Bruch膜发生断裂。眼病变常常对称出现，好发于20～40岁的患者。晚期可出现眼底出血以及视力下降，严重者视力丧失。皮损和眼部病变可分别出现，当两者同时出现时则称为Gronblad-Strandberg综合征。心血管系统病变主要累及中等口径的动脉，主要表现包括胸痛、心绞痛、高血压、脉搏减弱等，甚至脉搏缺如间歇性跛行[3]。X线见血管壁有钙化影，严重者血管造影可出现动脉管腔闭塞性改变[4]。本病常累及胃肠道，其中最为严重的是消化道出血，大约有14%的患者可以在不同的时期出现消化道出血。PXE皮损病理特征性改变为真皮出现大量变性、肿胀的弹性纤维，并发生钙化[5]。病变主要发生在真皮中部，真皮上部及下部受累较轻。根据该患者的皮肤病变结合典型的皮损病理改变，可确诊为PXE。

本病尚无公认的特效疗法。大量口服维生素E可能对眼部病变有效[6]，必要时可进行整形美容手术减少对容貌的影响。内脏损害主要是对症治疗。国外文献报道，口服磷酸盐结合剂以阻止磷从肠道吸收，治疗6例患者，3例皮损显著消退，且该3例皮损组织病理改变也消退，随访观察1年后，6例患者眼部病变均无加重，说明该药物对本病有益[7]。

少数患者可伴发糖尿病、红斑狼疮、类风湿性关节炎、Graves病、软组织(如乳房)钙化等。PXE与Graves病之间有无联系，目前尚无定论。Tomer报道1例PXE与Graves病并发的病例[8]。PXE由ABCC6基因的突变所致，致病基因定位于人染色体16p13.1[9]。Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全阐明，目前一般认为其发生是在遗传易感的背景下，多种环境因素如感染、性激素、应激等触发，由细胞因子、黏附分子、甲状腺滤泡细胞、细胞凋亡等因素共同参与的甲状腺异常的自身免疫反应所导致的多基因病。全基因组扫描将Graves病易感基因定位于多个染色体，主要位于3个基因位点，即14q31，20q11.2，Xq21.332q22[7]。Graves病是一种常见的自身免疫性疾病，其特点是存在多种针对甲状腺抗原的自身抗体，与相应受体结合后激活下游信号传导通路，导致甲状腺细胞增生和甲状腺激素合成、分泌增加。由此推测可能是PXE患者甲状腺动脉中膜弹性纤维变性使得相应部位的组织抗原暴露，诱导自身抗体的产生，可能参与了Graves病的发病过程。因此，PXE患者患Graves病的概率可能增加。本例患者PXE先于Graves发病，提示PXE可能参与Graves病的发病过程，但PXE与Graves病等自身免疫性疾病之间的确切关系还需要更多的病例积累以进一步研究，尤其是进行有关基因的检测，这将有助于阐明二者的病因和发病机制。