二甲双胍对糖尿病视网膜病变的作用及机制

韩秀丹 朱凌燕 徐积兄

南昌大学第一附属医院内分泌科 330006

糖尿病视网膜病变(DR)是主要的糖尿病微血管病变之一，是一种具有特异性改变的眼底病变，其发病率高、后果较为严重，已成为成年人失明的首要原因。因此，有效地防治DR至关重要。二甲双胍属于第二代双胍类药物，主要作用机制是改善肝脏和外周胰岛素抵抗。一项英国的前瞻性研究结果显示，二甲双胍可以延缓2型糖尿病患者微血管疾病的进展，并可降低糖尿病相关终点(糖尿病相关死亡率和全因死亡率)的风险[1]。2018年的一项回顾性研究结果也表明，长期使用二甲双胍与2型糖尿病患者(≥15岁)严重的非增殖性DR或增殖性DR的风险降低具有显著的独立相关性[2]。然而，目前仍缺少有力的临床研究特别是随机对照试验临床证据证明二甲双胍对DR的作用，而且二甲双胍对DR的作用机制仍然不明确，因此有必要系统地阐述二甲双胍对DR的可能机制，以便以后能更好的探索二甲双胍对DR患者的临床作用。

1 二甲双胍可能减少视网膜损伤和视网膜静脉阻塞

研究显示，与其他口服降糖药物相比，二甲双胍对DR具有保护作用，能够减少DR和青光眼的发生率[3]。动物研究结果显示，二甲双胍可以减少糖尿病小鼠的视网膜损伤，其可能的机制是二甲双胍可以抑制O-连接的β-N-乙酰葡糖胺修饰，从而减轻视网膜损伤，还可以降低视网膜中O-连接的β-N-乙酰葡糖胺转移酶和相关蛋白水平，抑制视网膜中O-连接的β-N-乙酰葡糖胺转移酶与相关蛋白的相互作用，进而减轻视网膜损伤的程度[4]。该研究结果提示，抑制O-连接的β-N-乙酰葡糖胺转移酶，可能是二甲双胍降低视网膜细胞死亡的机制之一。中国台湾的研究显示，二甲双胍能够降低糖尿病患者视网膜静脉阻塞的发生率。该研究分析认为，抗血小板聚集和改善氧化应激，可能是二甲双胍介导的视网膜静脉阻塞风险降低的潜在机制[5]。有研究报道，二甲双胍具有抑制血小板聚集和活化的有利作用，与其降血糖作用无关[6]。还有研究表明，二甲双胍不仅可以抑制血小板活化，还可以改善氧化应激，保护抗氧化功能和内皮细胞，降低糖尿病患者的平均血小板体积[7-8]。因此，二甲双胍可能通过降低视网膜静脉阻塞，延缓DR的发生、发展。

2 二甲双胍可能减少视网膜新生血管形成

DR的关键特征包括血管渗漏、血管生成[9]。而且，DR患者视力丧失的主要原因是糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性玻璃体出血，玻璃体出血也起源于缺血区附近的新血管生成。二甲双胍可能通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)信号转导来减少视网膜新生血管。VEGF信号转导是调节DR相关新血管形成的关键参与者，该信号转导途径的激活起始于VEGF-A与受体VEGF受体2(VEGFR2)的结合，VEGF-A与VEGFR2的结合介导VEGF-A的大部分生物学作用。VEGF-A已被认为在DR的发病机制中发挥重要作用[10]。Joe等[11]发现，二甲双胍可通过影响VEGF下游信号转导，减少视网膜血管内皮细胞(RVECs)增殖和迁移，以达到抗血管生成的作用。Yi等[12]研究则显示，二甲双胍虽然没有改变眼内总VEGF-A水平，但降低了VEGFR2的磷酸化，而且可诱导VEGF-A mRNA剪接，剪接后VEGF-A基因可以产生3种蛋白质：VEGF120、VEGF164和VEGF188，通过mRNA剪接，VEGF120水平显著升高，总VEGF-A的功能降低，从而抑制了血管VEGF信号转导。还有研究结果显示，二甲双胍对VEGF-AmRNA表达没有影响，而是通过诱导VEGF-A靶向微小RNA(microRNA-497a-5p)来抑制VEGF-A蛋白翻译，从而降低其蛋白水平，减少视网膜新生血管形成，抑制DR的发展[13]。Oubaha等[14]研究则发现，二甲双胍也可能通过抑制细胞衰老相关的分泌表型(SASP)及其相关因子的释放，降低视网膜内破坏性新生血管的形成。在缺血性视网膜病的小鼠模型中，SASP诱导衰老，玻璃体中的SASP相关细胞因子(纤溶酶原激活物抑制因子1、白细胞介素-6、白细胞介素-8和VEGF)分泌增加，SASP及其相关因子有助于病理性血管生长，加剧破坏性血管生成并阻碍修复性血管再生，而向玻璃体注射二甲双胍，可以抑制小鼠SASP及其相关因子的释放，进而降低视网膜内破坏性新生血管的形成，从而缓解DR的发展。

3 二甲双胍可能调节炎性细胞因子、抑制视网膜炎性反应以及改善胰岛素抵抗(IR)

近年来，炎性反应在糖尿病及其并发症中的作用备受关注[15-17]。黏附于视网膜脉管系统内皮细胞并随后释放炎性分子的白细胞，是DR早期阶段破坏视网膜屏障的关键因素[18]。视网膜炎性反应参与DR的发生、发展，炎性反应作用的靶细胞为RVECs。Han等[19]研究表明，二甲双胍直接抑制RVECs的血管生成，同时阻止RVECs中多种炎性细胞因子的上调。二甲双胍主要通过降低RVECs中的4种转录因子核因子-κB p65、细胞间黏附分子-1、1-甲基环丙烯和白细胞介素-8的水平，减少糖尿病小鼠中的视网膜白细胞黏附，抑制视网膜炎性反应。2016年视觉与眼科研究协会年会中也报道，二甲双胍可能通过减少玻璃体和RVECs中与糖尿病相关的炎性分子，如玻璃体晚期糖基化终产物含量等对DR起到保护作用，而且二甲双胍减少了视网膜白细胞的停滞[20-22]。还有研究表明，AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激活是二甲双胍抗炎作用的关键机制[23-24]。二甲双胍通过作用于AMPK途径以改善外周组织对胰岛素的敏感性，从而减轻IR[25-26]。Lee等[25]进一步分析认为，二甲双胍可能是通过AMPK途径，下调磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)，PTEN下调可能增加细胞对胰岛素的反应，进而减轻IR。Wu等[27]研究则表明，二甲双胍可能通过激活AMPK和下调固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达，改善胰岛素受体底物-1相关的胰岛素信号转导，从而改善IR。DR与IR密切相关[28-29]。近年来，一项中国研究数据表明，IR增加与DR显著相关[30]。另外一项横断面研究结果也显示，慢性糖尿病并发症(包括DR)患者的IR程度高于无并发症的患者，而且IR与DR存在独立相关性[31]。Forst等[32]则发现，IR的发展可能是视网膜血流量降低的原因之一。可见，二甲双胍可通过调节RVECs中多种炎性细胞因子，降低白细胞黏附，还可通过AMPK途径改善IR，从而抑制视网膜炎性反应，进而缓解DR的发展。

综上所述，二甲双胍可能通过减少视网膜损伤、减少视网膜静脉阻塞、减少视网膜新生血管形成、减轻视网膜炎性反应以及改善IR等机制，直接或间接地减少DR的发生与发展，同时可以通过降低血糖水平，间接延缓DR的发生与发展。但是，至今仍缺少二甲双胍对DR的直接证据，尤其是随机对照研究的临床证据，因而有待于进一步研究验证二甲双胍对DR的作用及机制。