心房颤动合并冠心病冠状动脉介入治疗术后达比加群酯抗凝治疗的有效性及安全性研究

周元，许邦龙，高峰

心房颤动(房颤)是人群中最常见的心律失常之一，随着人口老龄化的不断发展，房颤的发病率将逐年升高[1]。房颤时心房内血液瘀滞容易引发血栓的形成，房颤发生48～72 h后，心房内即有血栓形成的可能，其引发的动脉栓塞症(尤其是缺血性脑卒中)是房颤致死、致残的最主要原因[2]。房颤经常同时合并其他心血管疾病如冠心病、慢性心功能不全等。房颤和冠心病有着很多共同的危险因素，因此在临床实践中两种疾病常常共存，约有1/3房颤病人合并有冠心病，慢性房颤合并冠心病病人虽通过冠状动脉介入治疗(PCI)改善了冠心病症状，但术后必须给予长期抗凝治疗[3]。美国胸科医师学会在2012年发布的抗栓及血栓形成预防临床实践指南中建议选用华法林联合阿司匹林或单用华法林抗凝治疗[4]；多项临床试验证据表明房颤合并冠心病病人接受抗凝治疗后缺血性脑卒中等栓塞事件风险明显下降[5]。然而有研究显示，房颤合并冠心病PCI术后病人在抗凝治疗过程中，恶性出血性事件可达到12%[6]，同时华法林使用过程中需规律监测凝血指标，具有出血风险高、影响因素多、个体差异大等缺点，临床应用时经常受到限制。因而合理选择房颤合并冠心病病人的个体化抗凝方案显得十分必要[7]。达比加群酯是一种新型口服抗凝药(non-vitamin K dependent oral anticoagulants， NOACs)，是达比加群的前药，口服后在体内转化成达比加群，达比加群选择性结合于凝血酶特异结合位点，阻碍纤维蛋白原分解成为纤维蛋白，进而阻断了凝血途径的最后阶段及最终达到抑制血栓形成的作用[8]；达比加群还可以从其与凝血酶的结合体上解离，因此达比加群的抗凝作用具有可逆性[9]。因其应用时无需定期监测凝血指标，同时其安全性与有效性已得到初步证实，故达比加群酯已经成为房颤及其他血栓性疾病病人抗凝治疗的新选择。选择合理的治疗方案，使病人在最大获益的同时降低出血等风险，对治疗效果、预后即远期生存率具有十分重要的意义。本研究纳入了90例慢性房颤合并冠心病PCI术后病人，对比分析达比加群酯和华法林在房颤合并冠心病PCI术后病人抗凝治疗中的疗效与安全性，为房颤合并冠心病PCI术后病人个体化抗栓策略的选择提供数据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年3月至2016年3月于安徽医科大学第二附属医院心内科住院或门诊就诊的房颤合并PCI术后病人90例作为研究对象。所有病人均符合以下条件：(1)持续性或阵发性房颤超过1年；(2)诊断为冠心病并行PCI术植入支架≥2枚或冠脉多支病变者，术后1年以上并规律抗血小板治疗；(3)非人工心脏瓣膜；(4)无明显肝、肾功能异常；(5)半年内无脑卒中事件发生；(6)无消化性溃疡病史，近期无消化道活动性出血；(7)CHADS2抗凝治疗评分均≥2分。所有病人或其近亲属均签署知情同意书，本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，将所有病人按随机数字表法分为观察组和对照组，每组各45例。

1.2研究方法病人入组后，根据病人分组情况分别给予相应抗凝药物。观察组给予达比加群酯(泰毕全，德国勃林格殷格翰公司进口药注册证号H20130163，批号A14902，规格为每粒110 mg)，每次110 mg，每天2次。对照组给予华法林(华法林钠片，芬兰奥利安公司进口药注册证号H20110108，批号1506012，规格为每片3 mg)，起始剂量3 mg/d，每5～7天复查国际标准化比值(INR)，对照组病人根据INR调整华法林口服剂量，INR目标值为2.0～3.0。同时两组均予以阿司匹林100 mg/d，口服。

1.3观察指标① 实验室及辅助检查指标，包括定期观察(治疗开始时、治疗3个月、6个月、12个月)随访内容包括血常规、肝功能、大便隐血、凝血功能、心电图、下肢血管彩超。② 栓塞事件，包括新发急性心肌梗死、急性脑梗死(心源型缺血性脑卒中)、非中枢神经系统栓塞，如肺栓塞、下肢静脉栓塞等。③ 出血事件，包括严重出血：出血性脑卒中，消化道大出血、大咯血(≥200 mL)等；一般性出血：牙龈出血、皮下瘀点瘀斑、大便隐血阳性、咳嗽咯血、肉眼血尿、阴道点滴出血等。④不良反应，包含恶心、反胃、呼吸不畅、头痛、皮疹等。

1.4随访随访期为12个月，随访方式为电话及门诊随访，当发生严重出血事件时随时终止。根据栓塞事件、出血事件及不良反应评价药物抗凝的有效性及安全性。

2 结果

2.1两组病人基线数据比较由表1可知，两组基线资料比较结果显示，均差异无统计学意义(P>0.05)，故两组具有可比性。

2.2两组病人不同时间点实验室数据比较由表2可知，比较两组病人不同时间点各项实验室指标，治疗后随着时间变化情况采用重复测量方差分析，分析结果显示，各指标组间比较均差异有统计学意义(P<0.05)；各指标均随着时间发生变化(P<0.05)；时间与组间均有交互作用(P<0.01)。

表1 两组房颤合并冠心病冠状动脉介入治疗病人基线资料比较

表2 两组房颤合并冠心病冠状动脉介入治疗病人不同时间点实验室指标比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与同时间点对照组比较，bP<0.05。PLT为血小板计数，CRP为C反应蛋白，DD为D-二聚体，FIB为纤维蛋白原

2.3两组药物有效性的比较在栓塞事件上，两组结果差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组房颤合并冠心病冠状动脉介入治疗病人栓塞事件发生率的比较/例(%)

注：—表示采用Fisher确切概率法

2.4两组药物安全性的比较对于大出血事件(出血性脑卒中、颅外大出血)而言，观察组为0.0%，而对照组为6.6%，总出血事件观察组6.7%小于对照组22.2%，差异有统计学意义(P<0.05)；不良反应方面，包括消化不良、恶心呕吐、呼吸不畅、头痛、皮疹，两组均差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

系统性栓塞事件等并发症是慢性房颤病人致死和致残的主要风险因素，因而积极有效的抗凝是治疗的关键[10]。目前临床上针对房颤合并冠心病PCI术后病人的抗凝方案尚无最佳方案推荐，国内外相关研究推荐PCI术后早期应用三联抗凝方案，稳定期后可选择一种抗血小板药物联合华法林抗凝[11]。达比加群酯是一种新型口服抗凝药的代表，作用机制为直接抑制凝血酶，通过特异性与一些蛋白位点结合以阻碍纤维蛋白原的裂解，进而阻碍纤维蛋白形成，达到预防血栓形成的作用[12]。相较于华法林具有起效较快、疗效确切、无需监测INR等优势，现临床上多用于下肢静脉栓塞症及房颤的抗凝治疗。华法林为香豆素类抗凝药，华法林结构与维生素K相似，通过竞争性拮抗维生素K的作用抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥作用，其抗凝效果受多种因素的影响，如遗传、饮食、疾病和药物等。本研究通过对口服达比加群酯方案与传统的华法林方案的预防作用及不良事件进行比较，以评价达比加群酯在房颤合并冠心病PCI术后病人抗凝治疗中的有效性和安全性。

表4 两组房颤合并冠心病冠状动脉介入治疗病人出血事件和不良反应发生率的比较/例(%)

注：—表示采用Fisher确切概率法

在本研究的疗效评价中，我们对实验室指标进行了定期监测，主要内容包括PLT、CRP、D-二聚体(DD)、纤维蛋白原(FIB)等实验室指标。其中PLT是凝血及血栓形成的关键物质之一，监测血小板变化是对凝血功能及血栓形成风险较为直观的评价；CRP可参与动脉粥样硬化、局部炎症改变及血栓形成，已经被证明是冠心病病情变化的独立危险因子；D-Dimer是纤维蛋白降解产物的最小片段，用于反映纤维蛋白转化和血栓形成，异常升高时提示有血栓形成，但可能无影像学表现；FIB反映体内纤维蛋白原含量，与凝血过程相关[13]。本研究结果显示，上述指标在两种方案抗凝治疗后均得到了改善，观察组改善幅度优于对照组，且差异有统计学意义，说明达比加群酯在房颤合并冠心病PCI术后病人的抗凝有效性可达到华法林水平，达比加群酯在降低与血栓形成有关的实验室指标上较华法林更优，两种方案均可用于此类病人的抗凝治疗。同时与华法林相比，达比加群酯抗凝过程中的出血相关事件发生率较低，提示达比加群酯使用中的安全性较华法林具有一定优势。

当达比加群发生抗凝过度出血时，一般处理方法有限，Idarucizumab是全球首个获得美国FDA批准的达比加群特异性逆转剂，是一种人源性单克隆抗体片段，可迅速而完全地逆转达比加群的抗凝作用[14]，但此药目前国内尚未上市，因而在应用达比加群酯进行抗凝治疗时，仍应定期监测病人的凝血功能，避免严重出血事件的发生。欧洲心律协会(EHRA)和欧洲心脏病学会(ESC)血栓工作组，于2017年秋发布了最新房颤合并VHD病人抗栓治疗共识，其中RE-DUAL PCI实验针对房颤合并PCI术后病人的抗凝方略选择，比较达比加群(两种剂量110 mg，每日2次或150 mg，每日2次)的双联抗栓方案与传统三联方案(华法林+氯吡格雷+阿司匹林)的有效性和安全性，结果显示包含达比加群的双联抗栓方案出血事件更少，同时预防栓塞风险不劣于传统三联方案，然而双联抗栓策略中，选择新型口服抗凝药是否比选择华法林更安全仍需进一步研究的证实，目前的研究证据尚不能得出明确的结论；目前仍推荐根据病人的个体情况，谨慎评估后给予个体化的抗栓治疗策略[15-16]。由于本课题研究时该共识尚未发布，同时由于本课题入组人数少及随访时间有限，数据的统计分析上可能与相关研究结果存在一定偏差，期待有更进一步指南或研究结果对本课题进行进一步的证实。

综上所述，对于房颤合并冠心病PCI术后病人需要使用抗栓药物进行预防血栓事件的发生，本研究提供的数据使达比加群酯可在该类病人抗凝治疗中预防血栓及梗死事件中的作用得到肯定；同时相比较于传统抗凝药而言，达比加群酯的安全性更胜一筹。达比加群酯使用过程中病人的不良反应多见为消化道症状，如消化不良、恶心呕吐等，在临床应用中，适当应用胃黏膜保护剂后，其耐受性明显改善。达比加群酯作为房颤合并冠心病PCI术后病人抗凝用药有较高临床应用价值，是此类病人抗凝治疗的理想选择。