树突状细胞及中性粒细胞在狼疮发病中的研究进展

卿平英 刘毅

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）作为典型的自身免疫性疾病，临床特点以产生大量的针对自身细胞核成分的抗体为主要特征，可出现多系统、多脏器的受累［1-2］。免疫耐受是免疫系统对自身抗原的特异性免疫无反应状态，是维持免疫自稳的重要机制［3］。大量研究证明，SLE 的发病机制主要是由于自身抗原暴露诱导大量自身抗体产生、抗原抗体免疫复合物沉积于全身各组织器官，T 淋巴细胞、B 淋巴细胞组织渗透，中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophils，PMN）、树突细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞促进组织炎症损伤，进而造成恶性循环［4-6］。本文通过对PMN 及DCs 在SLE 发病中作用的概述，旨在为SLE 发病机制的探究奠定基础。

1 SLE 免疫机制研究进展

SLE 是一种自身免疫性疾病，发病患者主要以育龄期女性为主，在我国发病率呈现逐年递增的趋势［7］。已有研究证明，SLE 发病与遗传因素、环境因素以及个体差异等诸多因素有关，且进一步诱导免疫失衡是发病的主要原因［8］。

1.1 T 淋巴细胞在SLE 发病中的作用

T 淋巴细胞是适应性免疫反应的重要组成部分，主要分为CD4 和CD8 细胞。其中CD8 细胞具有细胞毒性，可直接特异性地清除、杀伤被病原体感染的细胞以及自身发生恶性转化的细胞（如癌细胞）等。而CD4 细胞，其主要通过分泌各种细胞因子对免疫应答进行调控，主要分为Th1、Th2、Th17、Tfh 和Treg 等不同的细胞亚群。各种类型的辅助CD4 细胞是维持机体正常免疫功能和免疫平衡的关键调节因素［9-10］。研究发现Th1/Th2 失衡是自身免疫性疾病（如类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，硬皮病等）发病的重要原因［11-12］。郝慧琴等［13］研究结果提示Th17 细胞及Treg 细胞参与SLE 的发生、发展，且Th17/Treg 可以作为SLE 疾病活动和病情评价的可靠指标。黄自坤等［14］研究结果表明，SLE 组CD4+T 淋巴细胞TIGIT 表达水平显著提高；SLE 患者中抗ds-DNA 抗体、抗Sm 抗体阳性组外周血CD4+T 细胞TIGIT 表达水平均高于对照组。SLE 患者CD4+T 细胞TIGIT 表达水平与SLE疾病活动度指数、尿微量白蛋白、尿IgG、尿转铁蛋白呈正相关关系。

1.2 B 细胞在SLE 发病中的作用

B 细胞通过产生大量的自身抗体，从而影响自身的免疫细胞参与SLE 发病［15］。陆一闻等［16］在活动期SLE 患者中加入抗IL-17 抗体阻断后，该群细胞的正向促进功能减退，进而说明可能是通过B细胞异常增殖，向浆细胞的分化，分泌大量的自身抗体，而参与狼疮的发生与发展。

2 自身免疫耐受机制研究进展

由于胸腺的阴性选择不能完全清除自身免疫反应性T 细胞，因此，在免疫系统中还存在外周耐受机制对自身免疫反应进行调控［17］。严冰等［18］研究结果表明，活动期和稳定期SLE 患者外周血CD4+CD25+Foxp3+T 细胞比例均明显提高，且SLE患者CD4+CD25+Foxp3+T 细胞表达水平与SLE 疾病活动指数（SLE disease activity index，SLEDAI）呈正相关，活动期SLE 患者CD4+CD25+T 细胞中Foxp3 在蛋白和基因转录水平上的表达均高于健康对照组，进而说明，SLE 患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+T 细胞比例变化，可能反应了SLE 发病中T 细胞外周免疫耐受失衡机制，即调节性T细胞的抑制效应被下调。

3 中性粒细胞在SLE 发病机制中的研究进展

中性粒细胞（polymorphonuclear leukocytes，PMN）来源于骨髓造血干细胞，是机体内数量最多的白细胞，其不仅具有固有免疫的多种功能，还涉及其他重要免疫功能效应，在适应性免疫中亦起到重要的刺激作用［19］。

3.1 PMN 比例在SLE 患者治疗中的应用

余建林等［20］研究结果表明，高疾病活动组与低疾病活动组间中性粒细胞与补体C3 比值（neutrophils to complement C3 ratio，NC3R）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）水平差异具有统计学意义，SLE 活动度评分与NC3R、NLR 具有相关性。覃凤娴等［21］研究表明，与健康对照组相比，SLE 组患者NLR，血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）升高，平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）降低，差异具有统计学意义；经治疗后，活动组SLE 患者NLR、PLR、SLEDAI 评分下降，MPV上升，差异具有统计学意义。常俊等［22］研究表明，SLE 组中，狼疮肾炎患者外周血中性粒细胞数及其比例高于无狼疮肾炎患者。中性粒细胞比例与24-h 尿蛋白呈正相关。狼疮重度活动患者中性粒细胞比例高于非重度活动患者，中性粒细胞比例与SLE 疾病活动指数评分呈正相关。

3.2 中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）的作用

NETs 是由中性粒细胞释放，由染色质及附着其上的颗粒蛋白，包括中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等组成的纤维网状结构。已有研究发现，NETs 能够促进SLE 患者内皮功能紊乱［23］。同时，蒋秋梅等［24］研究发现，NETs 的形成过多及清除障碍也可能参与了SLE 的发病机制，SLE 患者的NETs 水平与SLEDAI 评分呈正相关。贾庆龄等［25］研究表明，NETs 能够显著促进单核细胞分泌IL-1β、IFN-α、TNF-α、MCP-1、IL-6。

4 DCs 在SLE 发病机制中的研究进展

树突状细胞（DCs）在系统性红斑狼疮的发病中扮演重要的作用，DCs 是目前已知功能最强大专职抗原提呈细胞（antigen - presenting cells，APCs），具有诱导免疫应答和免疫耐受双向调控的重要作用。DCs 免疫耐受失衡可导致T、B 细胞的异常活化，进而出现多系统、器官损伤［26］。DCs 是目前自身免疫性疾病、肿瘤免疫、移植免疫等领域最常用的“载体”和“佐剂”，使DCs 维持在未成熟阶段，诱导其发生耐受反应成为SLE 治疗的新的靶点［27］。林小军等［28］研究表明，SLE 患者外周血单核细胞来源的未成熟树突细胞可能存在自发活化状态，即使无活化信号存在，亦能有效递呈抗原，协同刺激T 细胞，致使患者外周免疫耐受状态被打破。陈洋等［29］研究表明，SLE 患者髓样树突状细胞和浆细胞样树突状细胞CD200R 表达均低于健康对照组，说明SLE 患者DCs 表达CD200R 下降，可能与SLE 的发生及炎症状态密切相关。赵小娟等［30］研究表明，SLE 患者外周血浆细胞样树突状细胞与髓样树突状细胞比例显著降低，且浆细胞样树突状细胞水平与SLE 疾病活动及狼疮肾损害有关。

当机体受到刺激信号刺激后，与其他抗原呈递细胞，如B 淋巴细胞和单核巨噬细胞相比，DCs可以通过向初始T 淋巴细胞传递信息，活化初始T淋巴细胞，诱导初始的免疫应答，从而调控免疫反应和免疫耐受，达到固有免疫和适应性免疫的桥梁作用。PMN 是固有免疫反应过程中的主要细胞，在感染早期能够形成抵御外来病原菌的第一道防线，同时其也可对参与适应性免疫应答的某些细胞因子起到一定的调节作用，从而促进诱导DCs 分化作用。

5 小结与展望

综上所述，系统性红斑狼疮发病机制复杂，涉及遗传和环境诸多方面因素的影响，PMN 和DCs 在SLE 的发病过程中发挥着重要，PMN 对DCs 介导作用进一步揭示了固有免疫和适应性免疫的紧密联系。目前，已有一些研究应用DCs治疗自身免疫性疾病，但通过调节DCs，达到诱导免疫耐受的目的则还需大量的实验和临床研究作为佐证。因此，随着医学研究技术的不断发展，拓展研究PMN 与DCs 在SLE 中的作用，或者与其他免疫细胞间的相互作用，以期为SLE 的临床治疗提供新的治疗靶点，制定针对性的治疗方案，探究SLE 发病的免疫机制仍将成为今后研究的热点。