非药物干预对轻度认知功能障碍病人作用的证据总结与评价(一)

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随着人口老龄化进程加速，老年性痴呆已成为全球关注的重要公共卫生问题。2018年美国癌症统计报告指出阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease,AD)在十大致死疾病中位列第6位[1]。轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是常见的认知功能障碍，是介于正常老化和AD之间的一种认知功能损害状态[2]。MCI的患病率随着年龄的增长而增长，年龄在60～64岁人群中的患病率为6.7%，而80～84岁则高达25.2%[2-3]。因此，对MCI病人进行早期干预尤为重要，但是由于药物干预的长期疗效并不明确且可能产生副作用，越来越多的研究更倾向于非药物或非有创干预。近年来，MCI非药物管理方法产生了诸多研究成果，其研究主要包括中医非药物干预、饮食干预、运动干预、认知干预等方面，但研究质量参差不齐，部分研究结论未合并分析。证据总结(evidence summarize)属于整合性综述，是一种文献整合评述，它可以通过整合具有不同研究设计的实证研究(甚至理论文献)来帮助全面地解释某一特定健康问题或现象[4]。通过证据总结系统、全面的检索搜集证据及对证据进行严格地筛选、评价并进行证据应用，可提高护理质量，确保病人获得安全、有效的护理。证据总结的文献检索应该遵循以“用证”为目的的证据检索方案，即参照证据的“6S”模型从最高的证据等级开始，首先检索计算机决策支持系统(system)，其次为证据综合(summaries)，再到系统评价摘要(synopses of syntheses)、系统评价(syntheses)，如果仍不能得到所需要的证据，才需要检索原始研究(studies)[5]。一般来说，进行循证护理实践时只有在没有更高一级证据的情况下，才会考虑使用具有临床指导意义的稍低级别的证据[6-7]。本研究旨在对MCI非药物干预的高级别证据进行分类总结、评价，以促进MCI及AD相关高质量证据的临床应用。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索时限均为2014年1月1日—2018年2月4日考虑到本研究希望尽量全面地纳入此时间内所有MCI的非药物干预证据，故在文献检索时并不以干预措施作为检索词，而只合并疾病名称与文献研究类型，从检索结果中筛选获得非药物干预方面的文献。

1.1.1 临床实践指南的检索

①检索资源：PubMed、中国知网(CNKI)及加拿大安大略注册护士协会(Registered Nurses Association of Ontario，RNAO)、美国神经病协会(American Academy of Neurology，AAN)、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、苏格兰院际指南网(Scottish Intercollegiate Guideline Network，SIGN)，检索时限均为2014年1月1日—2018年2月4日。②检索式：中文检索式：(“MCI”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”)合并(“指南”或“临床实践指南”或“指引”或“常规”或“共识”或“推荐”)。英文检索式：(“mild cognitive impairment*”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or “MCI” or “MCD”)and(“guideline”(MeSH terms)or“guideline*”or“practice guideline”or“consensus*”or“routine*”or“recommendation”)。

1.1.2 系统评价的检索

①检索资源：CNKI、万方、维普、Cochrane library、CINAHL、Web of Science、PubMed数据库。②检索式：中文检索式为(“MCI”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”)合并(“系统评价”或“meta分析”或“Meta分析”或“荟萃分析”或“汇总分析”)。英文检索式为(“mild cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment*”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“meta-analysis as topic*”(MeSH terms)or“systematic review*”or“meta-analysis and systematic review”)。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

临床实践指南、系统评价/Meta分析、质性研究的系统评价/Meta整合。

1.2.1.1 临床实践指南

临床实践指南作为最常用的指导性文件，目的是为帮助医师和病人在特定临床情景下，对合理的卫生保健做出决策，促进了卫生服务的公平性，节省了政府的卫生支出，临床实践指南是缩小当前最佳证据与临床实践之间距离的临床决策工具，是规范医疗行为和提高医疗服务质量的重要措施[8]。根据指南制定的方法临床实践指南可分为：①循证实践指南(evidence-based clinical guideline)，即基于系统评价的且对各种备选干预方式进行利弊评估后提出的最优指导意见。针对特定的临床问题，广泛收集相关研究，并对其进行严格质量评价，对相应研究进行结果汇总，最后形成推荐意见。②专家共识指南(consensus based guideline)，由行业专家组成指南制定小组，再召开全体专家参与的指南研讨会，通过专家共识，制定推荐意见。当前国内已经发表的指南中大多数属于专家共识指南。

1.2.1.2 系统评价

系统评价也叫系统综述，是一种全新的文献综合方法，是指针对某一具体临床问题(如疾病的病因、诊断、治疗、预后、护理等)，系统、全面地收集所有已发表或未发表的临床研究，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论[9]。

1.2.1.3 Meta整合综合方法

质性研究的Meta整合综合方法是对同类质性研究的结果进行收集、比较、分析及归纳的方法，是质性研究整合中最重要的一种方法[10]。

1.2.2 研究对象的纳入与排除标准

1.2.2.1 纳入标准

MCI诊断中涉及以下核心原则即被纳入，包括①认知功能下降：主诉或知情者报告的认知损害，或客观检查有认知损害的证据；②日常生活活动(activities of daily living,ADL)正常；③无痴呆。常用的诊断标准有：①Petersen等[11]诊断标准；②2004年MCI国际工作组提出了MCI的广义诊断标准[12]；③1994年美国精神障碍诊断与统计手册第4版轻度认知功能损害研究用诊断标准[13]；④欧洲AD协会MCI工作组于2006年提出新的MCI诊断标准[14]；⑤国内肖世富等[15]提出的诊断标准；⑥韦氏成人智力量表第4版(WAIS-IV)[16-17]，共包括11项分测验。

1.2.2.2 排除标准

MCI人群中包括：①严重脑部器质性病变所致认知障碍的病人；②合并有严重心血管、肝、肾和造血系统等原发性疾病、严重并发症者，如患有心肌梗死、严重的心律失常、心力衰竭、肾衰竭、癌症、血液病、癫痫病史的病人；③有精神病史、存在失语、显著的肢体残疾等认知和行为功能障碍，不能表述意见，无法完成护理干预者。

1.2.3 干预措施

研究方案限定为非药物干预方案。经文献检索，初步确定其非药物干预大致包括中医非药物干预、饮食干预、运动干预、认知干预及质性研究方面。通过对文章标题及摘要，进行进一步筛选，保留与本研究主题相关的文章。在课题进展中，随时查阅相关文献，了解国内外的研究动态，对文献进行及时补充和完善。

1.3 资料提取

由两名研究者按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论解决或交由第三方裁决。按照不同的纳入文献类型制定相应的文献提取表，如指南资料提取表包括纳入指南、开发机构、组织、发布更新时间、文献类型、参考文献数、相关推荐、推荐等级。系统评价提取表包括发表时间、研究个数、样本量、证据来源、干预类型。

2 检索结果

2.1 文献检索结果

初步检索MCI非药物管理指南706部，经逐层筛选，最终获得1部指南[2]，涵盖非药物管理内容，包括认知干预、运动干预等，纳入指南的基本特征见表1。初步检索MCI非药物干预相关系统评价1 268篇，去重后获得800篇文献，通过阅读题目、摘要排除文献757篇，排除综述等文献14篇，最终获得29篇[18-46]。文献筛选流程及结果见图1。通过检索文献、阅读与分析，初步形成5大关注的主题，包括中医非药物干预、饮食干预、运动干预、认知干预、质性研究。检索到4篇[18-21]MCI针刺疗法相关系统评价，7篇[22-28]MCI饮食干预系统评价(包括4篇地中海饮食文献，1篇补充维生素B，2篇咖啡摄入)，MCI运动干预系统评价12篇[29-40](包括太极运动、有氧运动)，4篇[41-44]MCI认知干预系统评价，2篇[45-46]MCI质性研究系统评价。详见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入指南概况及相关推荐意见

表2 纳入系统评价的基本信息

2.2 非药物干预分类

2.2.1 中医非药物干预

近年来，针刺及针刺合并其他方法治疗MCI的临床报道得到了广泛关注，大部分治疗效果也进一步明确，针刺治疗MCI的机制也持续被探讨研究。本研究获得4篇针刺疗法治疗MCI的系统评价[18-21]，未获得与穴位按摩、耳穴贴压等其他中医非药物干预治疗MCI的相关系统评价。所纳入研究的对照组，常选用药物治疗如中药治疗(安理申)，西药治疗(尼莫地平、都可喜、多奈哌齐、茴拉西坦)。结局指标的设定常选取认知功能的评价(MMSE、MoCA)、ADL，安全性评价、有效率评估，而有效率的评估大多是采用事件发生数/样本总数。MMSE评分情况：3项研究[18-20]结果表明针刺联合尼莫地平治疗MCI的临床疗效优于单用尼莫地平，2项研究[18,20]结果显示针刺治疗MCI的MMSE得分优于单纯的西药治疗。ADL评分情况，仅1篇系统评价[19]分析了针刺疗法治疗MCI在ADL评分上的疗效，其结果显示针刺结合西药治疗效果优于单用西药，即能够改善MCI病人的ADL。MOCA评分情况，1项研究[20]显示针刺结合西药治疗效果优于单用西药，即能够改善MCI病人的ADL。另外，4项研究[18-21]对安全性评价进行报道，在针刺过程中可能出现出血、晕针或瘀血等现象，但未直接引起负性结局和其他不良反应，且经及时处理后症状能得到改善，服用尼莫地平的病人中也有出现胃肠道症状及轻微头痛、头晕等现象。

2.2.2 饮食干预

MCI的饮食干预相关系统评价共7篇，具体饮食干预方案包括地中海饮食(4篇)、咖啡(2篇)，B族维生素营养补充剂(1篇)，随访时间为2.2～28.0年。纳入原始研究以前瞻性队列研究为主，仅1篇研究为随机对照试验研究。

2.2.2.1 地中海饮食

地中海饮食作为一种混合型饮食模式，目前备受推崇。地中海饮食源于西班牙、意大利和其他地中海沿岸国家，由清淡且富含营养的食物组成，其饮食的特点主要是食物多样，营养丰富，富含ω-3脂肪酸，抗氧化剂等成分，主要以高摄入蔬菜、水果、谷类、豆类、坚果；摄入不饱和脂肪酸(主要是以橄榄油为主)；适当进食鱼肉；进食低到中等量的乳制品；少量摄入红肉制品；用餐时辅以适量葡萄酒。本研究共纳入3篇地中海饮食系统评价，其研究结果均高倾向于地中海饮食可延缓认知功能下降、降低MCI/AD发病风险[22,26,28]。

2.2.2.2 其他饮食

有部分研究显示，维生素营养补充剂对MCI病人无明显改善作用，如2014年Li等[27]的系统评价仅纳入2篇随机对照试验研究，样本量共计539例，其结果显示对MCI病人认知功能、记忆力、执行力、注意力均无明显改善作用，且新指南[2]指出目前尚无高质量的长期研究证实膳食制剂能够改善MCI病人的认知功能或延迟MCI病人的病情进展。喝咖啡或茶是否能促进还是延缓AD的发生，仍有较大的争议。

2.2.3 运动干预

MCI的非药物干预大多集中在运动干预。本研究共纳入1篇相关指南，其结果显示临床医生可将每周2次的定期运动锻炼作为MCI病人整体治疗的一部分(B级推荐)，可推荐病人进行定期的运动锻炼，鼓励病人做有意义、感兴趣的活动及规律运动等[2]。共纳入12篇MCI运动干预系统评价(包括太极运动、有氧运动等)，结局指标的设定常选取整体认知功能、执行力及记忆力。体育锻炼或运动是指人们根据身体需要自我选择有计划、有结构、具有重复性的体力活动，目的是为了提高或者保持一种或几种身体能力[53]，包括有氧运动、抗阻运动、身心运动。有氧运动指使用身体的大肌肉群持续进行长时间的、有节奏性的一种运动模式[53]，如步行、跑步、游泳等活动。有研究显示，有氧运动对MCI病人认知功能有潜在的积极影响，对记忆力(包括即时回忆能力和延迟回忆能力)有重要但并非显著影响[36]。然而考虑到评价指标、有氧运动干预的类型、频率和持续时间的差异等特征及具体要求，有氧运动对认知功能的影响仍需进一步深入探讨、细化机制。抗阻运动指肌肉在克服外来阻力时进行的力量训练[53]，如自由重力训练、机械阻力训练或类似的运动训练。有研究显示，抗阻运动能够改善MCI病人执行能力[29]。身心运动指在进行身体活动的同时集中注意力、控制呼吸，以此来提高身体力量、平衡、柔韧性，促进身体健康[53]，如太极拳、气功等。太极拳对认知功能具有积极影响，既往研究呈现一致性结论[33]，但由于各式太极拳的强度、活动时间、太极拳的教学和学习的质量以及练习形式之间的差异，未来仍需要对太极拳的干预流程进行循证研究，以明确各个干预环节。

2.2.4 认知干预

MCI的认知干预系统评价共计4篇，合计样本量3 779例。认知干预主要包括3种方式，即认知刺激、认知康复和认知训练。所纳入研究的对照组，常选用常规治疗或传统认知功能训练。结局指标的设定常选取整体认知功能的评价、工作记忆、不同认知域、ADL及生活质量。认知刺激通常是指一些带有娱乐性质的非特异性的认知活动，常在小的团队活动中进行。认知康复通常是针对明显的功能缺损开展训练从而改善病人的ADL，减少残疾。而认知训练则是通过强化认知练习来重建或者恢复脑的认知储备[54]。已有研究证明，对老年人进行特定的认知训练可以改善神经生理以及心理方面的问题[54]。2016年中国老年医学学会认知障碍分会专家共识建议：认知功能训练每周5次或6次，每次1 h，强调以病人为主体，时间和强度遵循个体化原则，主要包括记忆力训练、定向力训练、语言交流能力训练等[55]。且新指南进一步肯定了认知功能训练的作用，首次推荐MCI 病人进行认知功能训练(C级推荐)[2]。

2.2.5 质性研究

共纳入2篇[45-46]质性研究系统评价，分别围绕社区病人对辅助或改善认知能力相关技术的可用性和可接受性，MCI病人患病后的真实体验两个研究问题进行研究，形成相应主题，获取与MCI病人或照顾者的真实体验(患病后、接受某一干预后等)。

3 讨论

3.1 非药物干预的重要性

《世界阿尔茨海默病2015报告》指出，到2050年，全球AD的患病人数将从目前的4 680万增加至1.315亿。2011年4月，美国国家卫生研究所所属国家衰老研究所(National Institute on Aging,NIH)和阿尔茨海默病协会(Alzheimer′s Association,AA)对AD的诊断标准进行了修订，将AD分为3个阶段[56]。①临床前阶段：无症状，仅部分生物标志物检测结果呈阳性；②AD所致MCI阶段：症状轻微、未达到痴呆症程度，同时存在神经元受损和(或)β-淀粉样蛋白沉积现象；③AD型痴呆症阶段。上述AD的3个阶段中，MCI作为AD的前驱阶段患病率较高，被看作是AD的预警信号。因此，对MCI早诊断和早干预尤为重要。MCI的治疗干预分为药物干预和非药物干预两个方面。药物干预方面，国外有系统综述研究发现，使用抗精神病药物会增加病人死亡率[57]。2018年美国神经病学会发布指南指出目前还没有批准用于治疗认知障碍病人的药物，且由于缺乏高质量的证据支持，并不认可药物治疗MCI[2]。另外，美国神经病学会也指出前AD一线治疗药物(如乙酰胆碱酶抑制剂)目前只能缓解早期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法阻止病情的进展。而非药物干预有别于药物干预，其着重于病人、照顾者以及环境在治疗过程中的相互作用，非药物干预可以对病人的认知、情感以及日常生活等多方面起到改善作用，提高病人的正性自我感知，进而改善病人的病情，且大量研究显示其具有积极的改善作用[58-59]。因此，越来越多的学者建议将非药物干预作为MCI病人的首选治疗方法。

3.2 MCI非药物干预的高级别证据系统检索及评价的必要性

MCI非药物干预研究质量参差不齐，存在较多零散的原始研究证据，尚缺乏科学严谨的证据综合评价及MCI非药物干预管理指南，进而在使用时造成偏倚的结论可能性较大，且考虑到在对合并后的结果进行解读时，如不综合考虑证据质量，下结论时可能存在偏颇和误导。而证据总结是对一特定主题的研究证据和(或)其他来源的观点和意见进行评价和分析，可帮助进行卫生保健决策。因此运用循证医学的方法对高级别证据进行系统检索、分类、评价、整合与再评价尤为重要。

3.3 MCI非药物干预循证证据不足，缺乏整合评价

指南是连接证据与实践的桥梁，基于系统评价和证据分级基础上的循证临床实践指南已经成为制定指南的国际趋势。但经检索，关于MCI的非药物干预指南仅纳入1篇。另外，笔者经文献检索，仅检索到4篇针刺治疗MCI系统评价，未涉及其他类中医非药物干预的高级别证据，因而对于已有的零散原始研究证据来说，非药物干预对MCI的干预效果仍缺乏科学严谨的证据综合评价。《健康中国“2030”规划纲要》提出应大力发展中医非药物疗法，使其在常见病、多发病和慢性病防治中发挥独特作用[60]。《全国护理事业发展规划(2016—2020年)》也明确指出应充分发挥中医护理在疾病治疗、慢病管理、养生保健、康复促进、健康养老等方面的作用[61]。

另外，关注定量研究的同时，不能忽视定性研究，经检索本研究仅纳入2篇MCI质性研究文章。质性研究是指在自然情境下，采用多种资料收集方法，如访谈、观察、实物分析等，对研究现象进行深入分析，从原始资料中形成结论和理论，通过与研究对象互动，对其行为和意义建构获得解释性理解的一种活动，故在研究人类健康与疾病的过程中，质性研究被认为是较恰当的方法，其在护理领域中也越来越受到研究者的重视，同时质性研究的结果也需进行评价整合才可以为循证护理实践引用。综上所述，护理证据来源广泛，非药物干预对MCI的干预效果、定性研究、定量研究结果均亟待整合评价，期待未来更多的MCI非药物干预为决策提供依据。

3.4 MCI调查工具及诊断标准有待进一步统一

随着国际社会对MCI的关注，MCI的调查工具和诊断标准也在不断地更新和完善。在纳入的研究中对于MCI的诊断标准不统一，涉及的量表数量众多，不同结局指标的设定可以理解为研究人员对同一健康问题的关注点的差异，但缺乏规范和完整的结局指标设定会导致未来证据整合上的困难，影响证据验证和推广。使得世界各地MCI的患病率存在差异，缺乏可比性，而其中最常用的是Petersen等[11]诊断标准，但2014年陈念东等[62]对不同诊断标准进行比较分析，其结果显示采用广义MCI诊断标准较Petersen标准诊断MCI患病率高，其包含了更多类型的痴呆临床前体，有利于早期发现MCI及防治。另外，通过查阅文献发现轻度认知功能患病率的筛查通常会联合使用多个量表，以提高筛查的准确性。因此在今后寻求统一的诊断标准尤为重要。

4 小结

MCI病人的早期干预，尤其是非药物干预对避免或延缓MCI向AD转化具有重要意义。医务工作者作为居民健康的“守门人”，应充分了解、掌握MCI非药物干预措施，对MCI病人及照顾者进行更好的健康宣教和指导。本研究仅对MCI非药物干预研究进行分类概括与总结，之后系列文章会从中医非药物干预、饮食干预、运动干预、认知干预及质性研究等方面分别进行证据总结与评价，探讨MCI非药物干预的循证研究，以促进MCI及AD相关高质量证据的临床应用。