A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛的研究进展

姜烨容 霍然

[摘要]A型肉毒毒素作为一种嗜神经毒素曾广泛应用于肌张力障碍性疾病。近年来，研究发现其在镇痛方面有明确的效果而被应用于各类头痛和神经性疼痛。笔者医院门诊出现数例应用A型肉毒毒素除皱后偏头痛明显缓解的患者，通过查阅文献得知慢性偏头痛是A型肉毒毒素在镇痛方面作用最确切、应用最广的疾病，但其机制、注射方法、远期疗效等仍处于探索阶段。本文查阅近年来国内外文献，就A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛的机制、注射方法、与口服药物疗效对比及不良反应等方面进行综述。

[关键词]A型肉毒毒素;慢性偏头痛;注射;神经系统;镇痛;治疗应用

[中图分类号]R747.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2019）03-0167-04

Abstract： Botulinum toxin A has been widely used in patients with dystonia as a neurotoxin. In recent years， studies have found that it has definite effects on analgesia and is applied to various types of headache and neuropathic pain. There were several cases of patients with migraine relieved significantly after the application of botulinum toxin type A when they were aimed to remove wrinkles. Chronic migraine is the most widely used disease in the analgesia of botulinum toxin type A and the effect is obvious. But the mechanism， injection method and long-term efficacy are still in the exploratory stage. This article reviews the recent developments at home and abroad and summarizes advances on the mechanism， injection method， comparison with oral drugs and adverse reactions of botulinum toxin type A in the treatment of chronic migraine.

Key words： type A botulinum toxin; chronic migraine; injection; nervous systems; analgesia;  therapeutic uses

肉毒毒素是肉毒桿菌在其生长繁殖过程中产生的一种嗜神经毒素。1989年，美国FDA首次批准A型肉毒毒素上市，1997年，注射用A型肉毒毒素（Type A botulinum toxin， BTX-A）正式投放国内市场，商品名为“衡力”。研究表明，肉毒毒素作用于周围神经末梢的神经-肌肉接头处，A型肉毒毒素可破坏突触相关蛋白-25，切断神经细胞间的信息通路而使肌肉麻痹。由于A型肉毒毒素结晶制成早，易制备和保存，作用持久，已被广泛应用于临床。笔者医院在近1年的门诊中发现数例应用A型肉毒毒素除皱后偏头痛明显缓解的患者，注射的肌肉为皱眉肌、降眉间肌、额肌、眼轮匝肌。就此，本文将回顾近年来BTX-A治疗慢性偏头痛方面的文献，就其治疗慢性偏头痛的机制、注射方法及不良反应等方面展开论述。

1  A型肉毒毒素治疗偏头痛的作用机制

慢性偏头痛是一种复杂的神经系统功能障碍疾病，该病的病因和发病机制仍未明确，危险因素可能与年龄、性别、遗传、体重、过度药物治疗等有关，患病率为1.4%～2.2%。慢性偏头痛的特点为每月头痛发作≥15d，每月至少8d符合偏头痛的诊断标准，且持续3个月以上。慢性偏头痛产生的机制尚不明确，三叉神经血管学说目前占据主要地位。2010年，美国食品与药品管理局批准了A型肉毒毒素用于治疗慢性偏头痛。2016年，美国神经病学学会更新了BTX-A治疗眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、成人肌痉挛和头痛的指南，指出BTX-A在减少慢性偏头痛患者头痛天数方面属于A等级（有效且应该给予），在改善患者生活质量方面属于B等级（可能有效可考虑给予）[1]。早年研究认为，BTX-A是通过松弛疼痛部位的肌肉发挥镇痛效果的。BTX-A的重链与神经细胞膜的受体结合，内化入胞，其轻链通过分解突触相关蛋白-25从而抑制乙酰胆碱的释放，产生去神经化的作用。但近年来研究表明，BTX-A治疗慢性偏头痛涉及多个机制。

1.1 抑制神经递质的释放：在含乙酰胆碱、P物质（Substance P，SP）和CGRP的囊泡上都发现SNARE蛋白。而BTX可能通过分割SNARE蛋白来阻止囊泡内疼痛介质的释放。SP异常释放可致血管扩张、血浆蛋白渗出等神经源性炎症，这可能与偏头痛的产生有关。张晓英等[2]通过注射硝酸甘油建立了偏头痛大鼠模型，对实验组大鼠于额区、颞区注射BTX-A，通过测量发现BTX-A注射后大鼠颈静脉血浆、脑干和三叉神经节SP含量明显减少。Lee W等[3]发现BTX-A可以缓解小鼠福尔马林诱导的炎性疼痛，注射前后对比发现脊髓中CGPR的水平明显下降。Cernuda-Morollón E等[4]在实验中发现，应用BTX-A后偏头痛患者血浆中CGRP浓度的平均值从74.09pg/ml降低到51.89pg/ml。但有部分效果较差，他们血浆中CGRP治疗前后一直维持在51pg/ml左右。因此，我们可以猜想CGRP的升高可能与疼痛的产生有关，BTX-A对CGRP升高的慢性偏头痛患者效果明显，同时CGRP也可作为预测BTX-A治疗慢性偏头痛是否有效的指标。研究显示[5]，偏头痛的疼痛程度还与脑中γ-氨基丁酸（GABA）的水平呈正相关。

1.2 调节受体：TRP受体家族多种亚型与偏头痛的产生有关，如TRPV1， TRPM8 及TRPA1。Del Fiacco 等[6]发现慢性偏头痛患者头皮血管中TRPV1的含量高于对照组，这一结果与偏头痛是否发作无关。Xiao L等[7]发现，L5脊神经前根截断的大鼠的背根神经节中TRFV1表达增加，对机械刺激的疼痛敏感性增高，而注射BTX-A后TRPV1的表达下降同时大鼠疼痛敏感性降低。Luvisetto 等[8]用BTX-A预先注射于小鼠后腿内侧，间隔7～30d后于同一部位注射辣椒素（TRPV1激动剂）或异硫氰酸烯丙酯（TRPA1激动剂），BTX-A预处理可降低这两种物质产生的疼痛反应。Apostolidis A等[9]对逼尿肌过度活跃的患者行BTX-A注射，4周后即发现逼尿肌内TRPV1的水平下降。以上都能证明BTX-A可直接降低TRPV1的表达。TRF受体家族还可能通过参与CGRP的释放来产生偏头痛。TRPV1兴奋剂辣椒素注入大鼠颈动脉后，颈外静脉中CGRP的浓度增加，而应用TPRV1拮抗剂后，CGRP的浓度下降[10]。NO类物质（硝酸甘油）可导致头痛，广泛应用于头痛动物模型的建立，Miyamoto T等[11]证明了TRPV1和TRPA1可以介导NO类物质诱发的偏头痛。Drinovac V等[12]研究显示，对福尔马林诱导疼痛的大鼠分组注射荷包牡丹碱（一种GABA-A受体拮抗剂）和BTX-A，单独注射BTX-A可减少大鼠疼痛反应，而注射荷包牡丹碱会消除BTX-A的这种作用。这说明BTX-A可能通过调节GABA-A受体缓解疼痛。

1.3 调节细胞因子：Zychowska M等[13]制备了坐骨神经损伤的大鼠模型，用蛋白免疫印记法测定发现其脊髓和背根神经节中促疼痛蛋白 IL-18， IL-6 and IL-1β升高，足底注射BTX-A后，IL-18和 IL-1β表达下降而镇痛蛋白IL-10 and IL-1RA表达上升。Yoo KY等[14]对后肢膝关节炎的大鼠模型注射BTX-A后发现IL-1β的表达较注射生理盐水组明显下降，这说明BTX-A可以通过调节细胞因子发挥镇痛作用。

2  注射方法和注射部位

2.1 传统注射方法：BTX-A用于治疗慢性偏头痛早期没有明确的注射方法和注射部位。有学者对固定部位的肌肉进行注射，如颞肌、额肌、眉间肌等[15]，也有部分学者采取对疼痛部位进行注射的方法[16]，当然也有两者结合注射的[17]。Blumenfeld AM等[18]在早年发表了BTX-A治疗偏头痛的注射程序，指出应采用双侧对称固定点注射的方法。其中额肌（8～12个点，20～30U），皱眉肌（4个点10～16U），降眉间肌（1个点2.5～5U），颞肌（8～12个点40U），若患者合并颈部疼痛，还应考虑注射一下部位，斜方肌（2～6个点10～30U），颊肌（2～4个点 10～30U），咬肌（未说明几个点，10～30U），但近年来多个大样本RCT实验对注射肌肉和剂量进行了更新。PREEMPT研究是一项大样本多中心的随机对照实验，对679名慢性偏头痛患者采取了相同部位、固定剂量的注射方式，结果显示BTX-A在减少头痛天数方面是安全有效的[19]。由于该研究在BTX-A治疗偏头痛方面有重要地位，因此后续注射多沿用该研究的注射方法。总剂量155～195U;部位和剂量：额肌（4个点20U），皱眉肌（2个点10U），眉间肌（1个点5U），枕肌（6个点30U，最多8个点40U），颞肌（8个点40U，最多10个点50U），斜方肌（6个点30U，最多10个点50U），颈椎椎旁肌肉群（4个点20U）;注射方法采用固定点和疼痛部位原则，可结合个体症状追加注射部位。在PREEMPT之后，又有多项研究采用了相同的注射剂量和方法，证明了该方法是安全有效的[20-21]。一项纳入了716例患者的国际化多中心、长期非盲研究中，对患者每隔12周进行一次注射，持续9个周期，结果显示患者偏头痛天数和头痛影响测试问卷HIT-6评分明显下降，不良反应的发生率同PREEMPT研究无明显差别，这说明长期应用是安全有效的[22]。Negro A等[23]通过实验证明注射195U比155U效果更好且未出现不耐受的情况，但这仍需要随机大样本双盲实验进行检验。

2.2 注射方法的研究进展：近年来研究表明，BTX-A可沿运动或感觉神经轴突双向传导，即既可逆行[24]，也可顺行[25]。Akaike N等[26]发现，在大鼠左侧比目鱼肌注射BTX-A后，可以诱发双侧肌肉的松弛，这一结果证实了BTX-A可在脊髓神经元中逆行，通过运动神经元到达对侧的比目鱼肌。Bach-Rojecky等[27]对糖尿病模型的大鼠进行皮下注射（3、5、7U/kg）和鞘内注射（1U/kg）后发现，单侧皮下注射可以減轻同侧和对侧的痛觉过敏，低剂量的鞘内注射也可使双侧痛觉减低，这证明了从外周到中枢的BTX-A逆向运输。还有研究发现外周低剂量注射BTX-A后可在脊髓发现裂解的突触相关蛋白-25，也证明了BTX-A的逆向运输[28-29]。这些实验提示我们，BTX-A可以通过外周注射使其作用于特定的中枢区域。来源于脑膜的疼痛传入神经被认为是偏头痛的重要来源，而动物实验证明了硬脑膜和枕大神经在二级神经元水平具有相关性[30]。传统BTX-A治疗偏头痛多注射于枕部肌肉，通过以上实验我们可以猜想BTX-A可以通过作用于枕大神经间接作用脑膜伤害感受器发挥镇痛效果。

目前，临床上有实验证明运用布比卡因进行枕大神经的阻滞可治疗偏头痛[31-32]。而BTX-A用来神经阻滞的研究并不多。Young Eun Moon等[33]对两例顽固性神经痛的病例进行了报道，1例左臂带状疱疹后神经痛患者，1例左下肢糖尿病神经痛患者，在使用其他镇痛药无效或因不良反应无法常规用药的情况下，B超引导下用BTX-A 50U分别阻滞他们的臂丛和腰丛，约1周后疼痛视觉评分（VAS量表）从8～9/10降低到2～3/10，并且效果持续4～5个月，大大提高了患者的生存质量。Kapural等[34]对6例枕神经痛的患者用BTX-A阻滞枕神经，镇痛持续时间明显长于常规使用局麻药。Bratbak 等[35]对10例顽固性慢性偏头痛的患者用BTX-A行蝶颚神经节的阻滞麻醉，结果显示8例患者中重度头痛天数减少了50%。并且以上试验都未出现严重不来反应，这为大家运用BTX-A进行神经阻滞提供了参考，但其安全性方面还需要大样本进行检验。有研究表明，颅内痛觉感受器与颅外组织通过颅缝相连，Zhang X等[36]在动物实验中发现，同样剂量的BTX-A完全沿颅骨缝注射效果强于分别注射于肌肉和颅骨缝。综上所述，BTX-A治疗慢性偏头痛的注射方法有改进的余地，直接注射于枕大神经或沿颅骨缝注射或许可以取得更好的效果。

3  与口服药物疗效对比

目前，用于预防偏头痛药物包括P受体阻滞剂、抗抑郁药、抗惊厥药、非甾体类抗炎药及钙通道阻滞剂等。托吡酯主要通过阻碍钠钙离子通道、增强抑制性的神经元递质（γ-氨基丁酸）的传递及减少兴奋性神经元递质（谷氨酸）的传递等机制减少偏头痛的发作 。Mathew NT等[37]进行了一个单中心双盲实验，将60例慢性偏头痛患者随机分为BTX-A组（注射BTX-A加口服安慰剂）和托吡酯组（注射安慰剂加口服托吡酯），结果显示两组都有明显效果，但BTX-A组与治疗相关的不良反应率为7.7%，小于托吡酯组的24.1%，且不良反应是托吡酯组患者中断实验的主要原因。BTX-A组因不良反应而退出的概率远小于托吡酯组。BTX-A由于注射周期长于口服药物，轻中度的不良反应可在注射间期逐渐消退，而其镇痛效果在注射间期较口服药物更稳定、持久。统计显示超过50%的慢性偏头痛患者存在药物过度使用的情况[38]，许多专家建议在患者进入临床试验时停止使用镇痛药物，但这在现实中操作困难。Ahmed F等[39]将纳入研究的434例患者分为药物过度使用组和无药物过度使用组，注射BTX-A后发现两组头痛天数均有减少，且两组间无统计学差异，这说明BTX-A对药物过度使用的慢性偏头痛患者也有很好的效果。这在一定程度上也可以解释使用多种药物无效的顽固性偏头痛患者可能对BTX-A会有较好的反应。BTX-A注射费用较高可能限制了临床的使用，然而Rothrock JF等[40]对BTX-A治疗慢性偏头痛的现实经济影响进行了评估，纳入230例对两种以上口服药无效的顽固性慢性偏头痛患者，对它们进行两轮注射后随访6个月，结果显示急诊就诊率、住院率都下降了50%以上，治疗相关费用减少了49.7%。这说明虽然BTX-A单次注射费用较高，但其效果持续时间长，且注射后可避免药物滥用，就诊率、住院率都明显下降，这也避免了医疗资源的浪费。

4  不良反应

BTX-A注射治疗慢性偏头痛主要的不良反应是颈部疼痛和肌肉无力，但这些不良反应均有可逆性。在PREEMPT研究中，未出现与治疗相关的严重不良反应或死亡，多数不良反应可自行缓解，无需干预。1例接受BTX-A治疗偏头痛3年的72岁妇女，她胸部有带状疱疹的病史，在又一次接受治疗后48h，在右侧三叉神经V1支上出现带状疱疹，作者提出可能是注射这个行为作为一种创伤可以激活疱疹病毒[41]。这提示医疗工作者在类似病史的患者身上应引起警惕。一篇最新的文献报道了BTX-A治疗慢性偏头痛后引起患者肺功能下降，作者提出可能与呼吸肌作用受抑制有关，停药后患者肺功能得到恢复[42]。Cho ES等[43]提出了按照PREEMPT的注射方法，在额肌注射后会导致眉毛远端上抬，形成“小丑脸”（mephisto sign），应额外增加额肌外侧的两点防止这种现象产生。邱泽武等[44]报道了注射BTX-A后发生中毒反应的6例患者，但都属于注射了来源及批号不详的药物。Chertow DS等[45]也报道了4例中毒反应的患者，是由于注射了来源不明高度浓缩的BTX-A。临床上，注射BTX-A所致中毒反应罕见，文献报道的病例也多是由于注射了不明来源的药物，因此严格规范市场、杜绝假冒伪劣产品是预防此类事件发生的重点。

綜上所述，BTX-A用于治疗慢性偏头痛效果确切可靠，虽然临床应用时间不长，尚无超过5年的随访文献，但有研究证明其用于治疗肌张力障碍持续注射20年是安全的[46]。本文通过对BTX-A治疗慢性偏头痛的镇痛机制、注射方法、与口服药物疗效对比及不良反应等进行综述，可以看出BTX-A效果可靠，不良反应小，适用范围广，值得在临床中推广使用。同时神经阻滞作为一种新的注射方法，其安全性和耐受性需要大样本资料的确认。

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[收稿日期]2018-09-27

本文引用格式：姜烨容，霍然.A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛的研究进展[J].中国美容医学，2019，28（3）：167-171.