功能成像技术对乳腺癌新辅助化疗后疗效评估的研究进展

杨立光，周 倩，李启霖，刘新疆

滨州医学院附属医院放射科，山东 滨州 256600

乳腺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，随着我国女性生活习惯、饮食习惯、环境压力的改变，近30～40年我国乳腺癌发病率的增加幅度却是巨大的，乳腺癌的疾病负担也越来越重[1]。据国家癌症中心统计，2015年我国女性发病首位为乳腺癌，发病率约为17.1%，死亡率约8.16%，是中国女性第5位最常见的恶性肿瘤死亡原因[2]。乳腺癌的生存率和预后取决于癌症确诊时所处的阶段。早期肿瘤体积小，可直接手术治疗，生存率高，复发率低。但在部分晚期肿瘤体积更大，必须缩小到可手术的大小。手术前肿瘤大小分期的降低可以帮助患者更快的恢复，降低复发的机会和术后并发症[3]。

新辅助化疗（NAC）是一种越来越多地应用于手术前缩小肿瘤大小的治疗方法。新辅助化疗能降低部分晚期疾病或炎症性乳腺癌的分期，使其有资格进行手术（通常是乳房切除），或缩小乳腺癌的大小，以达到保乳治疗[3]。但部分患者对NAC不敏感，治疗后肿瘤大小无明显下降甚至扩大。因此，应尽早预测治疗效果，临床医生可据此制定治疗策略，使他们免受无效治疗的潜在毒性，从而提高肿瘤的预后。由于NAC引起血管生成反应，发生在肿瘤缩小之前，因此肿瘤血管系统和代谢的变化可以作为对系统治疗反应的更敏感的测量，从而使治疗能够量体裁衣。由于这些变化无法用常规方法进行评估，因此功能成像技术如动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）、弥散加权成像（DWI）、磁共振波谱（MRS）和核成像的优越性脱颖而出。

1 DCE-MRI

DCE-MRI作为一种评价病灶灌注和渗透性的微创成像方法，通过获取增强前的基线图像及静脉注射对比剂后连续多期扫描获取高时间分辨率的图像，通过计算随时间变化的MR信号强度，来反映感兴趣组织中对比剂的动态增强特性。其不仅能评估组织的血流情况，还能提供多个微循环的参数来量化反映组织的病理生理学特征，包括组织灌注、毛细血管表面积、毛细血管通透性以及血管外细胞外间隙等特性[2]。根据RECIST（实体瘤的反应评估标准）等指南[4]，肿瘤大小的变化通常用于临床试验设置，以评估肿瘤对治疗的反应。然而，治疗后肿瘤大小的变化往往比肿瘤的潜在功能（如血管化和血管通透性、细胞结构和代谢）的变化晚[5,13-16]。因此DCEMRI越来越多地应用于研究和早期临床试验设置中，通过定向性或可视化分析、半定量分析或定量分析来预测肿瘤对治疗的反应。定性或可视化分析是直接用曲线来简单的表现出病变的灌注情况；半定量分析则是通过一系列描述性参数，如最大斜率、峰值、曲线下面积等来分析肿瘤的治疗反映；定量分析主要指以建立生物模型方式将病灶部位兴趣区定义成双室动力模型（即血浆和EES），然后对其进行药代动力学参数分析计算，其中包括Kep、Ktrans、Ve等[6]。Kep指速率常数是转移常数与EES的比值（kep=Ktrans/ Ve）；Ktrans主要指对比剂从血管到组织间的转移常数，取决于毛细血管通透性和感兴趣组织中血流的平衡；Ve指细胞外间隙容积。这些参数能够反映病灶内对比剂转运特点及分布情况，是医师清楚地发现肿瘤组织血流动力学，并进行肿瘤血管生成情况的预测，在对乳腺癌临床诊断及患者预后评估起着重要作用[7]。有研究对29例原发性乳腺肿瘤中的28例患者在多次NACT前后进行了DCE-MRI检查，根据实体瘤的反应评估标准来评估乳腺肿瘤的化疗效果并进行药代动力学分析，提出定量DCEMRI参数Ktrans等值变化在早期预测治疗反应方面优于测量肿瘤大小[8]。然而在Drisis等[9]对84例局部晚期乳腺癌患者接受新辅助化疗的临床资料回顾性分析研究中发现DCE-MRI能较好地预测TNBC新辅助治疗后的反应状态，但不能较好地预测ER+/HER2组新辅助治疗后的反应状态。研究对确诊为乳腺癌并进行NAC的39例患者（40个病灶）进行DCEMRI扫描后发现所有患者化疗后病灶直径均有所减少，29个病灶部分缓解，8个病灶稳定，3个病灶进展。DCE-MRI扫描结果显示Ktrans值减低，有效组与无效组Ktrans、Kep的变化与临床疗效存在一致性，差异具有统计学意义；Ve值差异不具有统计学意义。因此DCE-MRI衍生的药代动力学参数可以预测新辅助化疗的反应状态。

2 DWI

DWI是一种能够反映肿瘤区细胞外水扩散细微变化的功能磁共振成像技术，是基于测量组织体素中水分子的布朗运动。水分子的扩散对细胞密度、膜完整性和组织微观结构的变化非常敏感，这反映在测量的表观扩散系数（ADC）值上。因此ADC常用来表示扩散的大小，并采用单指数函数计算。在细胞密度高、细胞膜完整的肿瘤中，由于细胞密度高、细胞间隙减少，扩散受限，导致ADC值较低。新辅助化疗采取的细胞毒性药物可对肿瘤细胞产生作用，使其细胞膜完整度与通透性改变，并且肿瘤细胞凋亡后会减小细胞密度，导致细胞外间隙增加，使得肿瘤组织里面水分子扩散速率变大，ADC值也会随之改变。故ADC值变化亦能用于了解残余病灶情况，判定化疗效果。有研究对24名患者的前瞻性研究显示，在一个循环的NAC后ADC值的变化与疾病反应相关，从而成功地将反应者与无反应者区分开来[10]。虽然有研究表明DWI可用于预测治疗反应[11]，但它的局限性包括空间分辨率低和难以表征某些亚型乳腺癌，如导管原位癌和浸润性小叶癌。然而，单纯的水分子扩散和微循环灌注同时作用于ADC值，这可能阻碍其表征组织微结构的能力。然而有学者提出的体素内非相干运动（IVIM）理论[12]，使得利用多b值DWI数据分离组织的纯水扩散和微循环灌注成为可能。无需使用造影剂即可获得与组织血流灌注相关的扩散参数（D）和灌注分数（f）。IVIM方法已被证明分化各种良性和恶性肿瘤是有用的。有文献[13]对46名乳腺癌患者进行NAC治疗后，D值在疗效好与差反应者中显著升高。同时，在整个研究人群中，NAC前后D*、f值变化不明显，对预测肿瘤反应没有帮助。研究对36例局部晚期乳腺癌患者采用多b值DWI成像[14]，基线为12个b值，28例患者在第2次NAC周期后重复扫描。根据手术病理标本分为病理完全反应（pCR）组和非pCR组。NAC前，pCR组f值明显高于非pCR组。NAC第2周期结束时，pCR组D值显著高于非pCR组，f值显著低于非pCR组，而pCR组的D*值和V值略低于非pCR组。IVIM衍生的参数，尤其是D、f值，在局部晚期乳腺癌的治疗前预测和早期反应监测中具有潜在价值。ΔD值对NAC后病理反应的预测效果最好。

扩散张量成像（DTI）是在DWI的基础上，利用水分子的扩散特性，施加最少6个非共线梯度方向来表征扩散张量并计算扩散张量的3个主要特征值（λ1，λ2和λ3），从而可以估计水分子扩散的方向性（各向异性）。部分各向异性（FA）是一种常用的DTI衍生度量，它反映了各向异性的扩散程度。在组织中扩散各向同性，即λ1 =λ2 =λ3，FA的理论价值为零，FA的理论值为零，而如果扩散主要沿1个方向发生并且在其他方向上受到高度限制，则FA将接近最大值1。一项使用DTI对乳腺癌的初步研究发现[15-16]，FA在乳腺肿瘤中比在正常乳腺纤维腺组织中更低，而且FA比单独的ADC提供更高的诊断准确性[17]。据推测，肿瘤中FA的降低可能是由于正常乳腺实质的组织结构被破坏，肿瘤的生长紊乱和细胞增多导致的，正常乳腺实质的特征是由基质支撑的导管和小叶网络。随后的乳腺DTI研究重现了肿瘤中FA较低的发现[18]。然而，其他研究发现肿瘤组织与正常组织FA无差异[19]。乳腺NAC的细胞毒性作用可导致细胞膜完整性发生实质性改变，诱导细胞死亡，导致肿瘤细胞减少，限制性降低。迄今为止，仅有少数关于新辅助治疗对乳腺肿瘤DTI测量指标的影响的报道。有学者[17,20]研究接受新辅助化疗的患者。比较DTI和动态增强对比MRI对NAC反应的监测能力。DTI监测肿瘤大小和扩散张量参数对NAC的相应变化，其准确性与动态增强对比相当，能够区分应答者与非应答者，并在与病理高度一致的情况下评估残余肿瘤大小。因其研究数量较少，其监测的准确性还有待进一步了解。

3 MRS

MRS可以显示基于代谢变化的早期反应。目前，MRS是唯一一种可以定量监测活体组织中化学物质的方法。在临床环境中最常见的原子核是质子（1H）。质子在不同的分子中以略微不同的频率共振，因为局部电子云会影响质子所经历的磁场，而磁场反过来又会产生略微不同的共振，可以用来检测和测量不同的代谢物。MRS可用于检测由于磷脂代谢增加和细胞膜增殖而导致乳腺癌中总胆碱代谢产物（tCho）水平升高以及新辅助化疗后肿瘤细胞的死亡和增殖抑制所产生的tCho水平的降低。对使用1HMRS监测BC患者对NAC的反应进行了研究。有文献[20]报道了NAC后乳腺癌tCho信号的变化可能比大小变化更早地评估治疗反应。这些初步研究表明，tCho的评估可能在监测NACT的化学反应性方面发挥作用。在研究中发现，在NACT后胆碱信号缺失的肿瘤中，肿瘤体积缩小率明显更高[21]。Meisamy等[22]在一项针对13名患者的小型研究中发现，在所有病例中，tCho的变化都可以区分反应者和无反应者，tCho的减少表明化疗反应有效，tCho的增加表明疾病的稳定或进展。然而，与之前的研究相反，有文献提到NAC前后tCho水平的变化无统计学意义[23]。他们进一步建议，需要更多的数据来得出一个可靠的结论，tCho的变化可能无法及时观察到，从而对患者或治疗方案产生重大影响。

4 核成像

正电子发射断层扫描（PET）/CT将肿瘤代谢评估与常规横断面图像相结合，从而评估原发乳腺病变。PET和PET/CT在评估原发乳腺病变方面的主要局限性是不能可靠地检测出直径＜1 cm的病变，不能区分良恶性病变，假阳性率较高。基于最近的meta分析[24-25]中有越来越多的证据表明，PET/CT在预测乳腺癌患者NAC术后病理反应方面具有较高的特异性。许多研究表明[26-27]，随着治疗周期的不同，最大标准化摄取值有所降低，但对于定义应答者所需的最大标准化摄取值的最佳减少量，研究之间没有达成共识。尽管PET具有相当高的敏感性和特异性，但它仅在大约75%的病例中准确地预测了残留疾病。这可能与该技术的空间分辨率较低有关。此外，同位素摄取低的肿瘤亚型（如侵袭性小叶癌、低级别恶性肿瘤）可能不能检测治疗后的18F-FDG摄取显著减少[29]。近年来，正电子发射乳腺成像（PEM）作为一种分辨率为2～3 mm的专用乳腺探测器，被引入乳腺癌术前评估领域。研究表明[28-29]，与MRI相比，PEM具有与MRI相同的敏感性和更好的特异性。通过在治疗前定义疾病程度，然后监测对治疗的早期反应，该技术可能在NAC的设定中提供了巨大的希望。有学者[30]分别对单纯PEM、单纯PET/CT、联合PET/CT和PEM的诊断准确性进行了评价。PET/CT和PEM联合检测的灵敏度和准确性明显高于单独使用的PET/CT（P=0.005和P=0.02）。此外，在≤10 mm组中，PEM的敏感性明显高于PET/CT（P=0.03）；然而，在＞10 mm组中的两种模式之间敏感性没有观察到差异。然而，到目前为止，还没有发表研究PEM在新辅助治疗中的作用。

另一种方法在术前和新辅助治疗中使用99mTc -MIBI，乳腺病变中MIBI摄取的程度是多因素的，但似乎与脱粒活性和细胞增殖的程度相关，而非新生血管和线粒体密度[31]，总体敏感性为82.1%，特异性为87.5%。可触及病变敏感度为91.7%，明显高于不可触及病变的64.9%。对于可触及病变，特异性为81.1%，而对于不可触及病变，特异性为88.6%。根据肿瘤大小，直径小于1 cm的肿瘤的敏感性度为65.2%，大于1 cm的肿瘤的敏感度为93.7%[32]。与PET相比，MBI具有更广泛的应用前景和更低的成本。MBI能更准确地预测了一个完整的反应，因为代谢信息可以区分纤维化和残留的存活肿瘤。一些研究[33-34]表明，在NAC过程中MIBI摄取的变化与病理反应的程度有关，至少在一项研究中，放射性同位素的摄取率与化学耐药性存在或不存在有关[35]。最近，采用平面内空间分辨率为2～3 mm的专用伽玛乳腺探测器进行的乳腺特异性伽玛成像（BSGI）被引入，作为评估疾病程度以及术前化疗反应的一种手段。对于乳腺癌的诊断敏感性很高，不受乳房组织密度、植入物、结构变形或先前手术或放疗留下的疤痕的影响。有文献[36]回顾性研究114例NAC后乳腺癌患者，发现BSGI和MRI在检测NAC后残留肿瘤方面具有相似的敏感性（70%vs83%）。BSGI在准确测定NAC后的完全反应（90%vs60%）方面比MRI有更高的特异性。在一项比较BSGI和MRI对122例NAC术后妇女残余肿瘤的评估的研究中[37]，BSGI显示出与MRI相似的诊断性能。然而，与MRI一样，BSGI低估了luminal亚型和HER2阴性的肿瘤大小，但准确预测了三阴性肿瘤的残留大小。

综上所述，DCE-MRI及DWI的诊断及技术相当成熟，在对于评估乳腺癌新辅助化疗反应的应用也较多，而MRS及核成像技术应用较少。核成像技术是一种很有前途的工具，用于评估局部晚期乳腺癌患者在完成NAC之前和之后的情况，对那些MRI禁忌患者可能也有作用，但是其放射性也限制了其对于疾病诊断的使用。然而，这些成像技术还没有得到足够的研究来保证常规使用。实际上，每一种成像技术都有其优势，随着对肿瘤生物学的更好理解和新成像技术的发展，某些技术联合对某些肿瘤亚型能显示出更高的敏感性和特异性，很可能有助于以后对疗效评估进行个性化选择。