γδ T淋巴细胞在呼吸疾病中的研究新进展▲

陈晓菊 覃秀玉 谢桂容 班承杰 李超乾

(1 广西医科大学附属肿瘤医院综合内科，南宁市 530021，电子邮箱：chenxiaoju984@163.com；2 广西医科大学临床医学院，南宁市 530021；3 广西医科大学第一附属医院呼吸内科，南宁市 530021)

【提要】 γδ T淋巴细胞是T淋巴细胞的一种亚型，占T淋巴细胞的1%～10%，相比于αβ T淋巴细胞和B细胞，其具有更独特的抗原受体，是一种主要组织相容性复合体非限制性的淋巴细胞，被认为是适应性免疫和先天性免疫的桥梁。研究显示，γδ T淋巴细胞参与机体感染、癌症和其他相关疾病的免疫机制。本文就γδ T淋巴细胞在呼吸疾病中的研究进展进行综述。

T淋巴细胞是适应性免疫系统的关键组成部分，对防御外来生物和调节自身免疫失调至关重要。γδ T淋巴细胞约占人体外周血T淋巴细胞的1%～10%[1]。相比于αβ T淋巴细胞和B细胞，γδ T淋巴细胞不表达CD4、CD8分子，具有更独特的抗原受体，是一种主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)非限制性淋巴细胞，其被认为是适应性免疫和先天性免疫的桥梁，在机体抗感染、抗肿瘤和自身免疫疾病等调节过程中起重要作用[2-3]。γδ T淋巴细胞分为多种亚型，在不同疾病中起特异免疫反应的亚型不同。有研究显示，γδ T淋巴细胞与感染、癌症及其他相关疾病的免疫机制有关[2-4]。本文对γδ T淋巴细胞在呼吸疾病中的研究进展进行综述。

1 γδ T淋巴细胞与支气管哮喘

大多数儿童哮喘始于婴儿期，40%至75%哮喘儿童的哮喘症状将在青春期或成年期完全消退[5]。而早期下呼吸道合胞病毒感染是儿童发生过敏的危险因素[6]。Aoyagi等[7]报道，与同年龄段的健康婴儿相比，受呼吸道合胞病毒感染引起细支气管炎的婴儿，其外周血中γδ T淋巴细胞的γ干扰素水平降低，患儿康复后γδ T淋巴细胞比例正常，γ干扰素也恢复至正常水平，提示γδ T淋巴细胞比例减少引起的γ干扰素水平降低参与哮喘的发生发展过程。还有研究显示，γδ T淋巴细胞在调节IgE反应中起着关键作用[8]，γδ T淋巴细胞还可影响变应原驱动的气道高反应性，并具有抗病毒活性，如Glanville等[9]发现，与健康对照小鼠相比，人鼻病毒诱导的哮喘急性发作模型小鼠气道的γδ T淋巴细胞数量增加，且γδ T淋巴细胞数量与气道阻塞和气道高反应程度加重相关，其还与支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)的病毒载量及嗜酸性粒细胞、淋巴细胞水平呈正相关，提示γδ T淋巴细胞是人鼻病毒诱导哮喘急性发作的负调节因子。

本课题组前期研究发现，γδ T淋巴细胞亚群存在辅助性T淋巴细胞(helper T cell，Th)1/Th2免疫调节模式，在调节气道反应性方面，不同γδ T淋巴细胞亚群的调节模式不同,其中，促进气道嗜酸性粒细胞炎症和提高气道高反应性的是Vγ1γδ T淋巴细胞,降低气道高反应性的则是Vγ4γδ T淋巴细胞[10-11]。本课题组研究结果还显示，吸入草分枝杆菌可以调节哮喘小鼠γδ T淋巴细胞亚群的比例及其功能，降低气道炎症反应[12]。Murdoch等[13]的研究还显示γδ T淋巴细胞可能有助于预防和治疗气道重塑。以上研究结果提示γδ T淋巴细胞通过细胞因子调节气道炎症和气道反应性，从而影响支气管哮喘发作。

2 γδ T淋巴细胞与肺结核

结核病是世界性流行性传染病之一[14]。1989年有学者首次报道γδ T淋巴细胞在结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)免疫应答中的保护性作用，γδ T淋巴细胞被认为在抗分枝杆菌免疫中起关键作用[15-16]。越来越多的研究表明，Mtb感染后，受到Mtb抗原刺激的γδ T淋巴细胞迅速发生活化，发挥保护性免疫的作用[17-19]。

γ干扰素在体内外实验中均具有抵御Mtb感染的作用，但其相关机制尚未明确。Braverman等[20]的体内外研究发现，转录因子低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)是γ干扰素抵御Mtb感染的重要介质。Knight等[21]发现Mtb感染的巨噬细胞，其脂滴的形成需要γ干扰素/HIF-1α信号的介导作用，在该信号通路的作用下，巨噬细胞的脂质可以重新分布到脂滴中，γ干扰素介导的脂滴形成可以诱导宿主产生保护性类花生酸，包括前列腺素E2和脂氧素B4，从而保护宿主免受Mtb的侵害。

Spencer等[22]发现机体感染牛分枝杆菌卡介苗后可以激发γδ T淋巴细胞产生保护性细胞亚群,即磷酸抗原反应性Vγ9Vδ2 T淋巴细胞，且Vγ9Vδ2 T淋巴细胞可以产生与αβ T淋巴细胞相似的特异性病原体。Chen等[23]发现异戊烯焦磷酸可结合Ig超家族蛋白(butyrophilin 3A1，BTN3A1)，经异戊烯焦磷酸修饰的BTN3A1可激活γδ T淋巴细胞的主要亚群细胞，如Vγ2Vδ2 T淋巴细胞，Mtb感染期间Vγ2Vδ2 T淋巴细胞的早期分化可增加猕猴对结核病的免疫抵抗，Vγ2Vδ2 T淋巴细胞具有潜在细胞毒性T淋巴细胞的杀伤作用和早期/持续产生γ干扰素的作用。

陈立等[24]发现，Mtb耐热抗原(MtB-HAg)或抗T淋巴细胞(抗原)受体(T lymphocyte receptor，TCR)γδ抗体预活化IL-17+γδ T细胞后，白细胞介素(interleukin,IL)-1β，IL-6，转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β和IL-23可以诱导IL-17+γδ T淋巴细胞分化，而抗TCRγδ单克隆抗体的作用强于Mtb-HAg；此外，Mtb-HAg或抗TCRγδmAb与CD28共刺激可以促进γδ T淋巴细胞分化。

3 γδ T淋巴细胞与肺癌

γδ T淋巴细胞不表达CD4、CD8分子，是一种MHC非限制性的淋巴细胞，能够识别肿瘤抗原[25]。异戊烯焦磷酸及其异构体二甲基烯丙基焦磷酸经过甲羟戊酸途径激活后,在肿瘤细胞内积聚而被TCRγδ识别,γδ T淋巴细胞识别肿瘤细胞后通过调节T淋巴细胞活性而发挥强效的抗肿瘤反应性[26]。有研究显示，高迁移率族核小体结合域2(high-mobility group nucleosomal-binding domain 2，HMGN2)是γδ T淋巴细胞的抗肿瘤效应分子，经过提纯的γδ T淋巴细胞的上清液可以杀死肿瘤细胞，但抗人HMGN2抗体可以削弱该作用[27]。研究表明自然杀伤细胞家族2成员D(natural killer group 2D，NKG2D)是一种表达于自然杀伤细胞、γδ T淋巴细胞亚群表面的受体[28]，在致癌过程中，肿瘤细胞表面诱导表达NKG2D配体，使肿瘤细胞容易受到免疫破坏[29]。

表达识别磷酸抗原的Vγ9Vδ2 T淋巴细胞是γδ T淋巴细胞的主要亚型，其在癌症日常免疫监视中发挥关键作用。最近有学者鉴定出B7相关的嗜乳脂蛋白(B7-related butyrophilin，BTN)分子CD277/BTN3A，更确切地说是它们的同型分子BTN3A1，是磷酸抗原的呈递分子，也是磷酸抗原诱导Vγ9Vδ2 T淋巴细胞识别靶细胞的必需因素[30-31]。

Vγ9Vδ2 T淋巴细胞在体内外可抑制多种肿瘤生长。Nakajima等[32]通过唑来膦酸盐和IL-2大规模体外扩增γδ T淋巴细胞，用其治疗复发性非小细胞肺癌患者，结果显示γδ T淋巴细胞免疫治疗复发性非小细胞肺癌及晚期肿瘤是安全可行的。Kakimi等[33]的研究也得到相似结果。

研究表明,Notch信号的异常表达与肺癌相关[34]。如Kikuchi等[35]发现Notch1在小细胞肺癌中高表达，Deng等[36]的研究提示Notch1基因影响肺癌细胞对化疗药物的敏感性。另一个研究表明,Notch1能够通过调节p53的稳定性,抑制p53调控细胞凋亡,从而影响肺腺癌的生长[37]。而γδ T淋巴细胞可能通过干预Notch1信号通路影响肺癌患者的预后[25]，但γδ T淋巴细胞与Notch1信号通路对肺癌的具体作用机制尚是未解之谜，有待进一步研究。

4 γδ T淋巴细胞与其他肺部感染性疾病

Misiak等[38]发现，小鼠感染百日咳博德特菌后2 h，肺组织中γδ T淋巴细胞数量升高并可检测到其分泌的IL-17，感染后的7～14 d是γδ T淋巴细胞的第二个峰值，提示小鼠感染百日咳博德特菌后肺组织的IL-17早期来源于γδ T淋巴细胞。Liu等[39]发现，抑制γδ T淋巴细胞活性后，急性感染铜绿假单胞菌小鼠的肺组织IL-17水平明显降低；感染8 h后，小鼠抗γδ T淋巴细胞受体的粒细胞集落刺激因子等相关因子水平也降低。这提示急性感染铜绿假单胞菌的小鼠，肺部IL-17早期的主要来源是γδ T淋巴细胞，γδ T淋巴细胞在宿主免疫应答和细菌防御中发挥重要作用。薛春雪等[40]发现，与未感染的小鼠相比，感染甲型H1N1流感病毒的小鼠在感染第3天后，肺组织中γδ T淋巴细胞占总淋巴细胞的比例升高，且感染后第1天肺组织γδ T17细胞占总γδ T淋巴细胞的比例升高，肺泡灌洗液的IL-1β和IL-23水平升高。提示γδ T17细胞可能通过释放IL-17A参与甲型H1N1重症感染小鼠早期肺组织炎性损伤过程。

总之，T淋巴细胞是适应性免疫系统的关键组成部分，在防御外来生物和调控自身免疫失调中起重要作用。γδ T淋巴细胞是一种MHC非限制性的淋巴细胞，具有更独特的抗原受体，被认为是适应性免疫和先天性免疫的桥梁，在机体抗感染、抗肿瘤和自身免疫疾病中起重要作用，且在不同的疾病其起特异免疫反应的亚型不相同,γδ T淋巴细胞与其他免疫细胞的关系及其在相关疾病中的潜在调节作用仍需进一步研究。