低分子肝素对慢性阻塞性肺疾病急性加重合并继发性红细胞增多症患者的疗效观察

徐 英 蒋 萍

四川省成都市第二人民医院呼吸内科 610017

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患病人数多、致残率及死亡率高、社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)和合并症影响患者疾病整体严重程度。目前认为AECOPD患者处在血液高凝状态[1]，重度AECOPD发生肺栓塞的比率占25%[2]。研究发现根据炎症刺激与缺氧刺激程度不同，AECOPD患者可出现贫血与继发性红细胞增多[3]。AECOPD合并继发性红细胞增多症无疑会进一步加重血栓前状态。目前，我国低分子肝素治疗AECOPD合并继发性红细胞增多症相关研究较少。因此，本研究探讨低分子肝素对AECOPD合并继发性红细胞增多症患者的临床疗效及安全性，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年2月—2017年8月于我院呼吸内科住院治疗的AECOPD合并继发性红细胞增多症患者119例，符合中华医学会慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[4]和《临床血液学》[5]、《诊断学》[6]诊断标准。采用随机数字表法将患者分为常规组64例，男36例，女28例，年龄(71.68±7.687)岁，吸烟史 (18.4±21.6)包/年，平均病程(10±6.327)年。低分子肝素组55例，男31例，女24例，年龄(71.80±8.103)岁，吸烟史 (21.2±2.6)包/年,平均病程(11±5.227)年。纳入标准：(1)符合AECOPD ；(2)入院时外周血红蛋白(Hb):男性≥170g/L，女性≥160g/L；(3)对低分子肝素无禁忌证；(4)同意加入本研究并签署知情同意书。排除标准：其他原因引起的红细胞增多、严重肝肾功能不全、有出血倾向的血液疾病、入院前1个月应用抗凝药物、近期手术及外伤。

1.2 治疗方法 常规组入院后即给予低流量吸氧、抗感染、支气管扩张剂、激素(吸入和/或全身)、无创机械通气。低分子肝素组在常规治疗基础上同时予低分子肝素钠(克赛，赛诺菲安万特制药有限公司生，批号H20090250,剂型0.4ml:4000AxaIU)4000AxaIU皮下注射，1次/d，疗程7d。

1.3 观察指标 观察两组患者治疗前、治疗7d后mMRC评分、外周血红蛋白(Hb)、血浆D-二聚体、PaO2和PaCO2、FEV1%和FEV1/FVC的变化情况。mMRC评分为0～4分。0分：除剧烈活动外，一般不感到呼吸困难；1分：平地急行时气短或上坡时气短；2分：因气短平地行走时慢于同龄人或以自己的步速平地行走时必须停下来喘气；3分：平地行走100m或数分钟即有气短；4分：因气短不能离开房间。分值越高，患者呼吸困难程度越严重。分别于治疗前、治疗后7d时采集患者静脉血5ml检测Hb及D-二聚体。采用D-Dimer免疫比浊试剂盒(德国SIEMENS公司)，按说明书进行操作。采集桡动脉血行血气分析检测PaO2和PaCO2。美国森迪斯肺功能仪检测1s用力呼气容积实/预比(FEV1%)和1s用力呼气容积/用力肺活量(FEV1/FVC)。

2 结果

2.1 两组患者治疗前、后mMRC评分比较 两组治疗前mMRC评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组mMRC评分均较治疗前明显改善(P均<0.05)，但低分子肝素组改善更明显(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前、后mMRC评分

2.2 两组患者治疗前、后实验室指标变化情况比较 两组治疗前Hb、D-二聚体、PaO2、PaCO2、FEV1%、FEV1/ FVC比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后PaO2、PaCO2、FEV1%、FEV1/ FVC均比治疗前明显改善(P<0.05)，但低分子肝素组改善更明显(P<0.05)。常规组治疗前、后D-二聚体差异无统计学意义(P>0.05)，但低分子肝素组治疗前、后差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗前、后Hb变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前、后实验室指标变化情况比较

2.3 不良反应 常规组患者均无明显不良反应发生。低分子肝素组有2例患者出现注射部位皮下淤斑，但无颅内出血、消化道出血、泌尿系统出血等不良反应，其余患者均未出现明显不良反应。

3 讨论

目前低分子肝素是临床应用最为广泛且安全有效的抗凝药物。低分子肝素治疗AECOPD的Meta分析[7]结果显示，其促进内皮细胞合成并释放组织因子途径抑制因子(TFPI)，通过刺激血管内皮释放纤溶酶原激活物，增强纤维蛋白溶解，减弱纤维蛋白原对红细胞、血小板的聚集桥联，从而抑制血液有形成分的聚集，减少血液高凝和高黏滞状态。因此低分子肝素具有强大的抗凝、抗细胞黏附作用，可改善AECOPD患者PaCO2、血浆D-二聚体水平、凝血功能和临床症状，并缩短住院天数。

研究表明，AECOPD患者血液存在血栓前状态，是发生静脉血栓栓塞的危险因素，易并发肺微小动脉血栓，其发生率为89.8%[8]。 继发性红细胞增多损伤血管内皮，刺激血小板附着和积聚，从而激活凝血反应链，使纤维蛋白及免疫球蛋白增高，加重高凝状态或微血栓形成。同时也可使红细胞黏附作用加强，对肺泡壁脂蛋白酶的激活和释放有阻遏作用，导致呼吸道分泌物不易排出。同时能诱导5-HT等介质释出，加重小气道痉挛。因此当AECOPD患者合并继发性红细胞增多症时常较AECOPD患者除了肺栓塞发生率高外，排痰困难、呼吸困难及喘息更明显，并更容易出现低氧血症、高碳酸血症。因此及时纠正AECOPD合并继发性红细胞增多症对防范肺栓塞发生及改善临床症状尤为重要。

本研究发现，AECOPD合并继发性红细胞增多症时给予常规治疗虽然能改善呼吸困难、血气分析、肺功能，但使用低分子肝素后能更明显改善患者呼吸困难症状、动脉血气和肺功能。D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，其水平增高反映机体高凝状态和继发性纤溶亢进，常见于静脉血栓栓塞。文献报道[9]D-二聚体对PTE诊断的灵敏度可达93%以上 。因此有效降低D-二聚体对预防静脉血栓栓塞的发生有重要意义。本研究发现常规治疗不能有效降低D-二聚体，而低分子肝素能明显降低D-二聚体水平，提示其对防止肺栓塞等并发症发生及对改善预后有重要临床意义。有研究[10]认为Hb的凋亡时间是不受肺通气、换气功能影响，而是按正常细胞凋亡时间来衰减。本研究也发现两组外周血Hb数目虽有所下降但治疗前、后差异无统计学意义。本研究低分妇肝素组55例患者仅有2例出现皮下淤斑，更换注射部位及注射后按压15min未再出现新发淤斑，说明低分子肝素治疗AECOPD合并继发性红细胞增多症具有较高的安全性。

综上所述，AECOPD合并继发性红细胞增多症患者积极给予低分子肝素治疗不仅能够有效改善呼吸困难症状、D-二聚体水平、血气分析、肺功能指标，而且安全，值得在该类患者中推广使用。但临床上预防性使用低分子肝素的剂量、疗程尚存在争议，还有待于进一步扩大样本量深入研究。