紫杉醇联合卡培他滨对比奥沙利铂联合卡培他滨在胃癌术后辅助化疗中的临床研究

梁文昌 王俊生 耿明飞 周 静

胃癌位居我国肿瘤发病的第2位，仅次于肺癌；据统计，中国胃癌发病率为31.38/10万，死亡率为25.84/10万[1]。目前，根治性手术治疗仍是胃癌治疗的首选治疗手段，但单纯根治术后局部复发率和远处转移率仍可达60%以上[2,3]。随着研究的进展，胃癌术后辅助化疗延长患者术后生存期的作用也得到证实。但关于胃癌术后辅助化疗的标准方案仍然存在争议，目前临床上常用的是氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类为基础的两药或三药联合化疗方案。本研究对比了紫杉醇联合卡培他滨方案以及奥沙利铂联合卡培他滨方案在胃癌术后辅助化疗中的临床疗效，现报道如下。

1.资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析我院2011年1月至2013年1月收治的105例胃癌根治术后行辅助化疗的患者，化疗方案为奥沙利铂联合卡培他滨或紫杉醇联合卡培他滨。纳入标准：①胃癌D2根治术后患者，根据2010年AJCC胃癌分期，术后临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC的患者；②术后恢复良好，KPS评分≥80分；③术前未行新辅助化疗，术后4周内行辅助化疗，术后辅助化疗方案为紫杉醇联合卡培他滨方案或奥沙利铂联合卡培他滨，至少完成4周期；④行术后辅助化疗前，血常规、尿常规、肝肾功能正常；颈、胸、腹、盆增强CT检查排除局部复方和远处转移。排除标准：①肿瘤已有广泛转移而无法行根治手术的患者；②手术病理证实为切缘阳性的患者；③合并严重心脑血管、肝肾疾病或其他重要脏器功能障碍不能耐受化疗者。

1.2 治疗方法 A组55例患者实施奥沙利铂联合卡培他滨方案行术后辅助化疗，具体用药：奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，50mg/支)，130mg/m2，第1天静脉滴注；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，12片/盒)，1000mg/m2，早、晚各1次，第1～14天餐后半小时口服，停药7天，21天为1个周期。奥沙利铂用药期间避免冷饮、冷食、冷空气及接触低温物体。B组50例患者实施紫杉醇联合卡培他滨方案行术后辅助化疗，具体用药：紫杉醇(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20059962，30mg/5ml)，150mg/m2，第1天静脉滴注；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，12片/盒)，1000mg/m2，早、晚各1次，第1～14天餐后半小时口服，停药7天，21天为1个周期。输紫杉醇之前给予地塞米松、西咪替丁、苯海拉明进行预防过敏反应等预处理。在术后辅助化疗过程中，若患者出现胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能受损等不良反应，给予止吐、升血细胞、护肝、退黄、护肾等对症支持治疗，待一般情况好转后继续化疗。

1.3 疗效及不良反应评价 疗效评价指标为患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。DFS定义为根治术开始至首次出现复发、转移或随访截止的时间；OS定义为根治术开始至患者死亡或随访截止的时间。随访截止时间为2018年4月。记录患者术后辅助化疗后的不良反应，依据抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)[3]来判定不良反应，分为0～Ⅳ度5个等级。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行处理，计量资料的比较采用t检验；计数资料的比较采用卡方检验；生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 一般资料 两组患者各基线资料经对比差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表1。

表1 两组患者一般资料对比

2.2 疗效对比 A组和B组患者1年、2年、3年和5年DFS率、OS率对比差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，A组DFS为(32.3±2.5)个月，B组DFS为(27.1±2.2)个月，对比差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。A组OS为(55.7±3.6)个月，B组OS为(47.4±3.9)个月，对比差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

表2 两组患者临床疗效对比[例(%)]

图1 两组患者DFS曲线对比

图2 两组患者OS曲线对比

2.3 两组患者不良反应对比 两组患者均无化疗相关性死亡，但两组均有不同程度的不良反应，较明显的有骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐、脱发、周围神经毒性和手足综合征等。不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ～Ⅳ度相对较少；B组患者脱发发生率显著高于A组患者，对比差异有统计学意义(P<0.05)；B组患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率高于A组，但对比差异无统计学意义(P>0.05)；其他不良反应对比差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应对比(例)

3.讨论

临床上可行胃癌根治术切除的患者首选手术治疗，由于各国胃癌诊断和治疗的水平不同，胃癌患者术后生存率也有差异，整体来说，术后5年OS率可达到20%～40%[4]，因此，胃癌根治术后需要辅助化疗以巩固胃癌根治术的疗效，消灭胃癌根治术后可能存在肉眼不可见的微小转移灶，降低局部复发率，减少远处转移的机会,以最大限度延长生存期，改善生活质量。

目前国际上尚无标准的胃癌术后辅助化疗方案，大多数是以氟尿嘧啶类或铂类为基础方案。奥沙利铂为第3代铂类抗癌药，抗癌活性高，且与5-Fu有协同效应，可抑制癌细胞株的生长。卡培他滨为一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服氟脲嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，其作用机理为卡培他滨进入机体后，经肝脏转化为中间体5’-脱氧-5’氟胞苷，无活性，然后在肿瘤细胞内经酶催化为氟尿嘧啶(5-FU)，从而发挥选择性抗癌作用。CLASSIC研究奠定了XELOX方案在胃癌术后辅助化疗中的重要地位[5,6]。CLASSIC试验(在韩国、中国和台湾实施)，对Ⅱ至ⅢB期胃癌患者根治性胃切除伴D2淋巴结清扫后使用奥沙利铂和卡培他滨行的术后化疗进行了评估，1035名患者被随机分配至单纯手术组或手术后行术后化疗组。奥沙利铂和卡培他滨术后化疗与单纯手术相比显著改善了所有疾病分期的DFS，3年DFS分别为74%和59%(P<0.0001)，

5年DFS分别为68%和53%。由于CLASSIC研究中入选患者主要集中于东亚地区，此项临床研究对我国胃癌术后辅助化疗具有重要的指导价值。

紫杉醇是一种新型抗微管药物，可通过促进微管蛋白聚合成微管，并抑制其解聚，形成稳定的非功能性微管束，达到抑制癌细胞有丝分裂和增殖的目的[7]。紫杉醇与胃癌常用化疗药物如铂类、氟尿嘧啶类之间无交叉耐药，并且紫杉类可上调胸腺嘧啶磷酸化酶的表达，使得氟尿嘧啶类药物的疗效增强。临床实践证明，紫杉类药物对于晚期胃癌有临床疗效，可延长晚期胃癌患者生存期。有研究显示，紫杉醇与卡培他滨的联合方案对晚期胃癌的有效率可达55.9%[8]。那么含紫杉醇方案是否能延伸应用于胃癌术后辅助化疗也一直是临床研究的热点问题。Kobayashi M[9]等报道了1例研究紫杉醇联合S-1在胃癌术后辅助化疗中疗效的临床试验，入组的患者接受D2及其以上的胃癌根治术，结果显示患者依从率为84%，无Ⅳ度血液学不良反应出现，患者耐受性较好，无化疗相关性死亡出现。本研究显示，紫杉醇联合卡培他滨方案以及奥沙利铂联合卡培他滨方案在胃癌术后辅助化疗中1年和3年DFS率、OS率对比差异均无统计学意义，两组患者DFS与OS对比，差异均无统计学意义。在不良反应方面，两组患者不良反应均可耐受，均无化疗相关性死亡。

综上所述，紫杉醇联合卡培他滨方案以及奥沙利铂联合卡培他滨方案在胃癌术后辅助化疗中临床疗效相近，不良反应均可耐受，安全性高，临床上可根据患者的年龄、体力状况及其他因素个体化选择化疗方案。但本研究仍存在许多不足之处，如样本量小、随访时间短、非前瞻性随机对照研究等，要比较两种胃癌术后辅助化疗方案的疗效，尚需大样本多中心的随机对照临床研究。