维生素D基因多态性研究进展

杨 霞 赵 琳

(昆明医科大学第二附属医院儿科,云南省昆明市 650101,电子邮箱：1324705277@qq.com)

【提要】 维生素D是一类脂溶性维生素，是机体重要的类固醇激素。维生素D缺乏不仅会引起佝偻病，还会对人体内分泌、呼吸、心血管、免疫、消化等系统产生影响。遗传是影响维生素D水平的主要因素之一，维生素D转运、代谢通路中相关基因多态性与维生素D水平和疾病易感性是当前科学研究的热点。本文就近年来维生素D相关基因多态性研究进展进行综述。

维生素D不仅是脂溶性维生素，还是机体重要的类固醇激素，它通过内分泌、自分泌及旁分泌方式发挥广泛的生理作用，在机体钙磷代谢及内分泌、呼吸、循环、免疫系统中发挥重要作用。维生素D进入肝脏后，被25-羟化酶(CYP2R1，CYP27A1，CYP3A4基因编码)转化成25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]，因25(OH)D生物学活性低，在血液中需与维生素D结合蛋白(GC基因编码)结合而被转运至肾脏，其在肾脏1-α羟化酶(CYP27B1基因编码)作用下转化成维生素D的活性形式1,25-二羟维生素D[1，25-hydroxyvitamin D，1,25(OH)2D]，1,25(OH)2D与维生素D受体结合后可发挥多种生物学作用，而25(OH)D和1,25(OH)2D被24-羟化酶(CYP24A1基因编码)降解排出体外，以保护靶器官或组织免受过量维生素D信号传导[1]。非遗传因素及遗传因素是决定人体维生素D水平的两个因素，非遗传因素包括孕母营养、疾病药物、人种、肤色、日照、喂养、维生素D补充等[2]。近年来维生素D转运、代谢通路中相关基因多态性与维生素D水平和疾病易感性成为研究的热点。本文就近年维生素D相关基因多态性的研究进展进行综述。

1 维生素D受体基因

维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)广泛分布于全身器官、组织、细胞中，其与配体结合后能产生一系列信号通路，参与许多靶基因的调控，在细胞分化及生长、程序性细胞死亡、血管生成、炎症、免疫反应中发挥作用[3]。VDR基因位于染色体12q13.11，VDR信号通路中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)研究最为广泛的是ApaI、BsmI、FokI和TaqI。ApaI与BsmI均位于VDR基因内含子8，SNP位点分别为rs7975232、rs1544410，有研究认为二者并不影响VDR mRNA和蛋白质的含量，但可促进VDR mRNA的稳定性和转录活性，增加维生素D受体的活性[4]。FokI位于VDR基因外显子2，SNP位点为rs2228570，能编码产生大小、活性不同的蛋白质；TaqI位于VDR基因外显子9，SNP位点为rs731236；TaqI多态性使得VDR基因的第352个密码子出现ATC-ATT突变，然而突变前后的密码子均编码异亮氨酸，因此并不影响VDR的氨基酸序列[5]。其他VDR基因SNP位点有Cdx2(rs11568820)、rs7970314,rs7976091、rs2238136、rs10783219。VDR基因多态性分布情况在不同人种、民族、地区间存在不同程度的差异，其中rs10783219被发现与西班牙裔人群的25(OH)D水平相关[1]。VDR基因的SNP在维生素D转运和代谢途径中与严重呼吸道合胞病毒感染、结核、哮喘、系统性红斑狼疮、结直肠肿瘤、自身免疫性甲状腺疾病、黑色素瘤、牙周炎、肾细胞肿瘤、痛风、多发性硬化、艾滋病、帕金森病等疾病易感性有关[1,5-7]。

2 GC基因

GC基因是两个常染色体共显性等位基因GC1和GC2的产物，位于染色体4q13.3。GC基因编码维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)，大部分维生素D代谢物主要与DBP结合后，被转运至不同的靶器官和组织。研究表明维生素D代谢物的浓度与血清DBP水平呈正相关[8]。

Ahn等[9]研究结果显示，GC基因SNP(rs2282679、rs4588、rs7041、rs1155563)与25(OH)D水平呈负相关，rs12512631与25(OH)D水平呈负相关，而rs1155563与rs2282679、rs7041高度连锁不平衡。Wang等[10]研究结果显示，GC基因SNP rs2282679与25(OH)D水平呈负相关，同时发现GC基因SNP rs17467825、rs2298850与25(OH)D水平呈负相关，rs2282679和rs7041、rs1155563连锁不平衡；rs2298850与rs4588高度连锁不平衡。Jiang等[11]发现，GC基因SNP rs2282679与25(OH)D水平呈负相关。在维生素D代谢和运输途径中GC基因rs7041及rs4588多态性与乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、肝细胞癌、肺癌、结核易感性有关，rs1155563和rs17467825高度连锁不平衡，二者均与慢性阻塞性肺疾病有关[1]。

3 DHCR7/NADSYNI基因

DHCR7编码7-脱氢胆固醇还原酶，催化7-脱氢胆固醇转化为胆固醇，即25(OH)D的前体。DHCR7/NADSYNI基因位于染色体11q13.4，分子大小为55 kDa，包含475个氨基酸。NADSYNI编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)合成酶1的合成，NAD合成酶1是催化NAD生物合成的最终步骤[12]。

Prabhu等[13]研究发现，DHCR7/NADSYN1基因的SNP对维生素D水平的作用不一致，其中当研究样本量大于2 000例时，最小等位基因与较低的25(OH)D水平相关，当研究样本量小于2 000例时，最小等位基因与25(OH)D水平无关。Ahn等[9]研究发现DHCR7/NADSYN1基因rs3829251与25(OH)D水平呈负相关。还有研究发现，DHCR7/NADSYN1基因rs12800438与25(OH)D水平呈负相关；rs4945008、rs4944957、rs12785878、rs7944926、rs3794060与25(OH)D水平呈负相关，其中rs4945008、rs4944957、rs3794060与rs12785878高度连锁不平衡[1,10]。Jiang等[11]研究发现，DHCR7/NADSYN1基因rs12785878与25(OH)D水平呈负相关。Alloza等[14]研究发现，在维生素D转运和代谢途径中，DHCR7基因rs12785878多态性与多发性硬化易感性有关。

4 CYP基因

食物和皮肤来源的维生素D缺乏活性，CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1编码25羟化细胞色素P450酶，使维生素D在肝脏转换为具有生物活性的25(OH)D。CYP2R1位于染色体11p15.2，研究发现，CYP2R1基因SNP位点rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116、rs12794714与25(OH)D水平呈负相关[9-10]。Jiang等[15]研究也证实了CYP2R1(rs10741657)与25(OH)D水平相关，且CRP2R1(rs117913124)是影响25(OH)D水平的独立因素。CYP3A4位于染色体7q21.1，CYP3A4基因rs2740574多态性与前列腺癌易感性有关[16]。CYP27A1位于染色体2q35，在维生素D代谢和转运途径中，CYP27A1基因rs17470271多态性与哮喘易感性有关[17]。

CYP24A1位于染色体20q13.2，其编码24羟化细胞色素P450酶，可将25(OH)D和1,25(OH)2D分别降解为24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D，从而维持血清25(OH)D和1,25(OH)2D的动态平衡。Wang等[10]研究发现CYP24A1(rs6013897)与25(OH)D水平呈负相关。Jiang等[11]研究发现CYP24A1(rs17216707)与25(OH)D水平呈负相关。Jolliffe[1]等研究发现，在维生素D代谢和转运途径中，CYP24A1基因的rs2762934多态性与年龄相关性黄斑变性有关，CYP24A1基因的rs2762939多态性与冠状动脉钙化有关。

CYP27B1位于染色体12q14.1，其编码对25(OH)D的1-α-羟基化进行催化的线粒体细胞色素P450酶，在肾脏羟化后的25(OH)D才能形成活性较高的1,25(OH)2D。研究发现CYP27B1(rs118204009)与1,25(OH)2D水平呈负相关，其可导致CYP27B1功能完全丧失[18]。在维生素D代谢和运输途径中，CYP27B1基因rs10877012多态性与自身免疫性Addison病、丙型肝炎易感性有关[19]，CYP27B1基因rs4646537多态性与高血压易感性有关[20]。

5 其他基因

视黄酸X受体α(retinoid X receptor α,RXRα)位于染色体9q34.3，RXRα基因编码的产物异源二聚体视黄酸X与VDR结合，介导维生素D的生物学作用。Hibler等[21]研究发现，25(OH)D浓度随RXRα(rs9409929)等位基因A的复制增加而增加。在维生素D代谢和运输途径中，RXRα(rs7861779)的A等位基因可增加结肠直肠肿瘤风险[1]。

脂蛋白相关受体2位于染色体4q35.1，其与cubilin通过受体介导的内吞作用参与肾脏重吸收25(OH)D。在维生素D代谢和运输途径中，脂蛋白相关受体2的rs3755166多态性可增加我国汉族人群阿尔茨海默病的易感性[1]。cubilin是一种外周膜蛋白，位于染色体10p12.31，分子量为460 kDa，在肾脏近端小管、肠道上皮和胎盘等多种组织中均有表达。cubilin通过内吞作用参与肾脏重吸收25(OH)D-DBP复合物，若cubilin功能缺陷，尿中25(OH)D丢失增加。在维生素D代谢和运输途径中，cubilin基因rs3740165多态性可增加Ⅰ型糖尿病易感性[22]。

2018年Jiang等的GWAS Meta分析发现了两个新的SNP位点，这也是研究者们首次在维生素D代谢通路外发现了影响血清25(OH)D浓度的新的基因位点[11]。AMDHD1位于12号染色体，SNP位点为rs10745742；SEC23A是SEC23同系物A，是外壳蛋白复合物Ⅱ的组分，编码SEC23亚家族的成员，其位于14号染色体，SNP位点为rs8018720。在真核细胞中，SEC23A分泌蛋白在内质网中合成，包装成外壳蛋白复合物Ⅱ包被的囊泡，并运输至高尔基体。作为外壳蛋白复合物Ⅱ复合体的一部分，SEC23在促进内质网-高尔基体蛋白运输中发挥重要作用。研究显示，SEC23A突变导致胶原分泌缺陷，与颅缝发育不良有关，且AMDHD1基因编码参与组氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸和色氨酸分解代谢途径，AMDHD1突变与非典型脂肪瘤相关[11]。

GC(rs2282679)、NADSYN1/DHCR7(rs12785878)、CYP2R1(rs10741657)、CYP24A1(rs17216707) 在调控循环25(OH)D浓度中发挥重要作用，是由于这4个易感基因位点位于或接近维生素D合成、转运和降解的基因编码区[15]。

综上所述，维生素D在疾病易感性、预防和治疗中发挥重要作用，但今后仍需要更大规模的研究来发现其他的维生素D基因SNP位点，并探讨基因变异和基因-基因相互作用对血清25(OH)D的作用。