利伐沙班致全身皮疹1例

刘慧,赵莉

(1.宁夏医科大学总医院药剂科， 宁夏 银川 750004; 2.中日友好医院药学部，北京 100029)

患者，男，84岁，因反复咳嗽、咳痰20余年，活动后气喘5年，加重1周，于2018年12月5日收入中日友好医院呼吸与危重症医学科。患者20年前常因天气变化受凉后咳嗽、咳痰，经抗感染治疗后可缓解。7年前诊断为慢性阻塞性肺疾病，近5年反复出现活动后气喘，咳嗽、咳痰增多。入院前1周出现气喘加重，稍活动即感气喘，咳白黏痰。既往史：慢性胃炎病，未使用药物治疗。高血压15年，曾服用氨氯地平，近10年换用比索洛尔2.5 mg，每日1次降压。前列腺增生20余年，服癃闭舒3片，每日3次治疗。便秘史3年，服双歧杆菌三联活菌通便治疗。2018年2月因左下肢深静脉血栓形成，服用利伐沙班10 mg，每日1次，1月后改为15 mg 每日1次，4月后改为20 mg 每日1次。患者首次服用利伐沙班3 d后出现皮疹，逐渐蔓延至全身，考虑过敏性皮炎，给予西替利嗪5 mg 每日1次及氯雷他定10 mg 每日1次抗过敏治疗，皮疹有所减轻，未完全消退。2018年6月经CTPA检查提示肺栓塞，继续服用利伐沙班20 mg 每日1次抗凝治疗，一直服用至本次入院。期间皮疹呈时涨时缓状态，间断服用抗过敏药物以减轻皮疹，但仍未完全消退。患者诉既往有氨茶碱过敏史，出现过喘憋加重不良反应。

入院体检：体温36.3 ℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压98/55 mmHg。查体可见全身皮肤见大片皮疹，腿部为新鲜红色，其余为暗褐色，皮下无出血、结节、疤痕、溃疡，部分融合成片，伴瘙痒。过敏原总IgE测定(IgE)899 IU/mL、白细胞总数(WBC) 15.92×109/L、嗜酸性粒细胞百分比(EO%)29.1%、快速C-反应蛋白(CRP )19.92 mg/L。入院诊断：慢性阻塞性肺病伴有急性加重、慢性肺源性心脏病、肺栓塞、下肢深静脉血栓形成、过敏性皮炎、高血压病、脂肪肝、肾囊肿、前列腺增生、便秘、慢性胃炎。

入院后停用利伐沙班，改为那屈肝素钙0.4 mL每日2次抗凝治疗，同时继续服用西替利嗪5 mg 每日1次及氯雷他定10 mg 每日1次抗过敏治疗。入院第3天(12月8日)查EO% 28.7%、CRP 9 mg/L。入院第5天(12月10日)下肢皮疹变为淡红色，面积减少，更改抗凝药物为达比加群酯110 mg 每日2次。入院第6天(12月12日)复查IgE 929 IU/mL、EO% 22.7%、WBC 8.69×109/L。出院后随访半月，期间(12月28日)复查EO% 0.7%、CRP 6 mg/L、WBC 7.97×109/L，患者诉皮疹明显好转，逐渐消失，各项指标趋于正常。

讨论

静脉血栓栓塞性疾病包括下肢深静脉血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)，常需抗凝治疗。与传统双香豆素类口服抗凝药物相比，利伐沙班具有服用方便，不需常规监测凝血指标，且药物相互作用较少等特点，被广泛用于静脉血栓栓塞性疾病的治疗与预防。利伐沙班为选择性Xa抑制药，可抑制游离的Xa活性，进而影响凝血级联反应，产生抗凝作用。

利伐沙班最常见的不良反应为出血。由利伐沙班引起的过敏反应，国内外仅有少量个案报道，一般表现为不同部位伴或不伴皮肤其他改变的皮疹。2011年我国首次报道[1]1例56岁行全膝关节置换术患者怀疑由利伐沙班导致的皮疹，表现为膝关节周围暗红色丘疹伴水泡形成，停药后消失。国外首次报道[2]由利伐沙班引起的皮肤过敏反应来源于1例57岁单侧膝关节置换患者，表现为多发斑丘疹，停药并换用其他抗凝药物后好转。2017年报道[3]1例30岁女性患激素类避孕药相关的Paget-Schroetter综合征，使用利伐沙班后躯干出现瘙痒性丘疹，苯海拉明控制症状无效后停用利伐沙班，皮疹逐渐消失。2018年报道[4]1例69岁女性使用利伐沙班治疗癌症相关的DVT及PE，3 d后出现弥漫性皮疹，停用利伐沙班并使用地塞米松治疗后症状减轻。现有报道均显示此类过敏反应停用利伐沙班是最有效的处理方式，其次为给予抗过敏类药物。正如本例患者在最初因必须抗凝治疗而未停药期间，抗过敏药物可以缓解部分症状，但皮疹呈反复增长状态，停药后则显著好转。

药物性皮疹是最常见的药物皮肤反应，在所有药疹中约占90%[5]。总体来说，由利伐沙班引起的免疫学相关不良反应是罕见的，产品报告信息显示总发生率约为0.1%～1%，ROCKET-AF研究[6]显示利伐沙班导致的过敏反应为：毒性皮疹(0.03%)、皮肤血管炎(0.01%)、多形红斑(0.0%)、脱落性皮疹(0.01%)、过敏反应(0.01%)或过敏性休克(0.01%)。结合本例患者，以《药品不良反应报告和监测工作手册》[7]中ADRs关联性判断为标准，判断该患者很可能由利伐沙班导致的严重全身皮疹，应引起临床医生的重视。近年来，陆续有其他利伐沙班致皮肤过敏反应的文献报道，尽管如此，实际事件发生率仍不确切，应继续进行上市后的监测。

患者在发生皮疹时伴IgE及嗜酸性粒细胞百分比显著升高，随着停用利伐沙班并使用抗过敏药物后，嗜酸性粒细胞百分比逐渐趋于正常，由此分析可能导致本例患者皮疹的主要原因为由T淋巴细胞介导的Ⅳ型过敏反应。患者同时伴有IgE升高，由IgE介导的Ⅰ型过敏反应为速发型过敏反应，主要发生于用药后1～6 h[8]，虽然发病时间与本例患者不符，但仍不能排除由该机制导致的过敏反应。其他Xa因子口服抗凝药物也有过类似的报道，如阿哌沙班导致的牛皮癣痒药疹[9]等。因此，在使用该类口服抗凝药物时，应警惕除出血以外的其他不良反应。总之，临床使用过程一旦出现过敏反应，应立即停药，并给予抗组胺类抗过敏药物或糖皮质激素[10]。如需继续抗凝治疗，应更换其他机制抗凝药物。

利益冲突无