郭津生：乙型肝炎肝硬化患者原发性肝癌发生的危险因素

本刊记者：陈词

记者问：郭教授，肝癌的流行病学有什么特点？

郭津生：肝细胞性肝癌（HCC）是最常见的肝癌，占到90%以上。肝癌主要发生在发展中国家。HCC起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时很多患者已经达到中晚期，治疗困难，自然生存时间很短，其高病死率在肿瘤导致的男性和女性死亡病因中分别排名第二和第六。在中国肝癌的年龄标准化5年相对生存率为10.1%，严重威胁人民的健康和生命，成为公共卫生的一大负担。

记者问：肝癌发生的特点和危险因素是什么？

郭津生：HCC（约90%）有已知危险因素。全球约54%的HCC由HBV感染引起, 并与病毒载量和感染时间有关，各种病因引起的肝硬化是HCC的重要危险因素。HCC发生率每年1%～8%, 其中病毒性肝炎（特别是HCV)(约3%～8%每年）引起的肝硬化发生率最高; 肥胖和糖尿病常引起非酒精性脂肪性肝病、以及长期大量饮酒引起的酒精性脂肪性肝病，也是HCC发生的独立危险因素，并与其他危险因素如病毒性肝炎协同作用。同时感染HIV也使慢性病毒性肝炎患者HCC发生危险增加。吸烟者危险性高于不吸烟者。所有人群中HCC在男性患者多发，男女比例约2.4:1。

记者问：慢性乙型病毒性肝炎与肝癌发生有什么关系？

郭津生：乙型肝炎病毒（HBV）感染和肝硬化均是肝癌的重要危险因素，在亚洲约60%的肝细胞癌与H B V感染相关，70%～90%的原发性肝癌在肝硬化患者中发生，并且70%～90%的HBV相关HCC患者存在乙型肝炎肝硬化，而肝硬化患者中HCC的5年累积发生率为5%～30%。探讨乙型肝炎肝硬化患者并发肝癌的危险因素有助于筛选肝癌高危人群，给予必要的监测和预防，以达到早期诊断、早期治疗的目的。

记者问：乙肝患者肝癌发生的危险因素有哪些？

郭津生：既往研究提示HBV感染者中，发生HCC的危险因素包括肝硬化、长期感染、高血清病毒载量、高龄男性、东亚人种、撒哈拉以南之非洲人种、非洲男性、病毒基因型（亚洲人中流行的C型）、合并丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、有肝癌家族史。

我们的一项研究显示：男性、年龄≥50岁、长期大量饮酒史、脂肪肝、HBV DNA可检出、未得到有效的抗病毒治疗与乙型肝炎肝硬化患者并发肝癌显著相关。此外，人遗传易感因素如单核苷酸基因多态性也影响肝硬化和肝癌发生。

记者问：HBV感染引起肝癌发生的机制是什么？

郭津生：慢性HBV感染是肝癌发生的重要危险因素，主要通过以下几个方面引起HCC发生：1）通过免疫介导的肝损伤引发炎症、纤维化反应，形成免疫耐受微环境促进HCC发生；2）HBV DNA可借助宿主细胞的相关酶在DNA重组过程中整合入宿主细胞基因组，引起遗传学改变而导致HCC发生。3）HBV还可通过表达活性病毒编码蛋白等机制促进HCC的发生，如X基因表达的HBx蛋白及S区基因表达的前S／S蛋白。HBx不仅调节HBV自身的复制，影响外周血病毒载量和传染性，还可干涉细胞氧化应激和DNA修复反应、细胞周期进程和细胞凋亡、诱导异常的表观遗传改变。4）HBV逆转录酶缺乏校正功能，导致HBeAg阳性的慢性H B V感染患者中每年1.5×105～5×105核苷酸置换／位点的HBV突变率，并受炎症微环境和免疫压力影响。前S/S区基因突变可引起包膜蛋白抗原性改变和免疫逃逸；C区的突变可使对免疫监视起关键作用的蛋白HBeAg的突变导致免疫逃避。P区表达的聚合酶催化域(C域)的高度保守YMDD(酪氨酸一蛋氨酸一天冬氨酸一天冬氨酸)功能区变异可发生与核苷类抗病毒药物如拉米夫定耐药相关的突变，影响了对病毒的控制和乙肝的治疗，有利于HCC发生。

记者问：乙肝抗病毒治疗对肝癌发生的影响怎样？

郭津生：系统综述结合临床随机对照实验以及观察性研究提示抗病毒治疗减少乙型肝炎肝硬化患者的HCC风险。抗病毒药物如替诺福韦酯、恩替卡韦的长期研究同样显示有效抗病毒治疗显著减少各阶段慢性乙型肝炎患者（包括无症状、有或无肝硬化者）的HCC发生率。目前的慢乙肝诊疗指南指出：尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益。HBV DNA水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素。失代偿期患者只要HBV DNA可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始核苷（酸）类似物治疗；HBV DNA检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在HBV复制。

记者问：抗病毒药物治疗是否能去除HCC风险？

郭津生：HBV DNA可借助宿主细胞的相关酶在DNA重组过程中整合入宿主细胞基因组，甚至可发生在HBV感染的早期，导致抗病毒治疗无法彻底消除HBV感染后患者的HCC发生风险。此外，共价闭合环状DNA（cccDNA）微染色体为所有病毒转录产物转录的模板，可停留在细胞核中的cccDNA无法被核苷类药物清除，是抗病毒治疗的慢性HBV感染者HCC发生和复发以及HBV再激活的重要危险因素，也是目前口服抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎的瓶颈。

由于抗病毒药物治疗不去除HCC风险，因此慢乙肝患者“持续病毒抑制状态”下应继续密切监测HCC的发生。