开启感染与肝病诊疗的精准模式——记上海复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授

本刊记者：东来

感染科都看什么病，为什么肝病病人多去感染科就诊？

感染性疾病与肝病，原本分属两个学科（感染科与消化科），但由于中国最多的肝病是病毒性肝炎，是感染引起的肝病，所以感染与肝病在我国常常会在一起。

感染性疾病与肝病的诊治绝不只是看肝功能是不是正常那么简单，而是一个极其复杂的过程，华山感染科是闻名全国的疑难感染病会诊中心，这里的病例往往都是突发的急性病，疾病的病种多样、病情危重、病例疑难，一直高居全国前列。面对着众多病例，张文宏主任曾说：“从来没有两个患者是重复的，每天都有各种新的挑战。”

张文宏主任曾经经历了重大感染性疾病暴发的紧急时刻，如2003年“非典”疫情横行肆虐、2013年H7N9病毒来袭，给国家和社会造成极大的挑战，作为感染病医生的张文宏主任责无旁贷地投身到医疗救治与防疫工作中。

华山医院感染病学科创建于1956年，创始人为著名传染病学专家戴自英教授，建科60年来，涌现出例如徐肇、汪复、翁心华、张婴元、邬祥惠等一批在国内外学术界具有重要影响的泰斗。经过数十年的积累和发展，华山医院自2010年起连续8年名列中国医院最佳专科声誉排行榜第一名（复旦榜）；为国家985一期和二期工程支持单位，拥有卫生部重点开放实验室—抗生素临床药理室、国家抗感染药临床药理基地、国家细菌耐药性监测中心等重要学术基地和平台；每年收治各类感染病人约7000例次，门诊量为每年15万人次，院内外疑难危重感染病会诊8000人次/年，是国内疑难感染病与肝病的一流诊疗中心之一。

随着新世纪的到来，传统的感染病和肝病学科从疾病谱的演变，到国际上激烈的学术竞争，都为学科建设带来了巨大的挑战。华山感染病学科致力于理念革新，秉承“以患者为中心”的内涵，形成了以“精准诊疗、精通专业、精心治疗、精细管理”为核心的质量管理模式。提出了“从经验医学转向精准医学”的未来发展理念和管理目标。

华山医院感染病学科紧跟技术创新并依托强大的技术平台，引领感染病从经验医学到精准医学的转化之路，追求感染病精确诊断、精细治疗、精准干预。同时，建立了多个感染性疾病相关亚学科，包括疑难感染病与发热待查、细菌耐药性防治研究、抗感染药临床药理学研究及临床评价、病毒性肝炎与慢性肝病、肝衰竭与人工肝、真菌与结核感染、中枢神经系统感染、免疫缺陷相关感染、重症感染、HIV与新发传染病等。以多学科合作为核心，协同兄弟学科成立了包括华山医院肝病中心，华山医院重症肺炎中心，华山医院肝移植中心等多学科联合中心。积极探索现代医学从传统到现代，从单学科到多学科，从经验医学到精准医疗的发展和变迁。

提高感染与肝病诊疗效果，需要“精准诊治”的理念

在感染病与肝病领域，精准医学特指在诊断环节迅速发现疾病源头——病原体或者致病原，从而在治疗环节进行针对性的“靶向”治疗。实现“精准”诊疗，意味着学科必须居安思危，时刻保持警惕，严格把控诊疗程序中的每个环节，不断完备诊断技术方法，做到快速诊断的同时不遗漏、不误诊，才能把传染病控制在最小的传播范围。华山医院感染科是国内重要的疑难感染病诊治中心，感染病实验室建立了服务于临床的病原体诊断平台，系统性引入各种精准诊断技术，成立感染病精准诊断中心，布局了包括二代测序与三代测序技术在内的立体病原诊断体系。

为了适应新形势新挑战的管理模式，张文宏教授牵头建立了多学科、多医疗地点联合的多学科联合诊疗制度。如以发热待查为抓手的疑难感染门诊、急诊-感染科门诊-感染病房-感染ICU-感染科实验室联动诊疗体系；免疫缺陷人群感染-感染科会诊-感染科实验室快速诊断路径；感染科-肝外科-消化科-病理科-放射科多学科联合的华山医院肝病中心；感染科-脑外科-神经内科-感染科实验室联合成立了华山医院脑疾病中心；感染科-肝移植科-放射科-超声诊断科-病理科联合成立了华山医院肝移植中心。该模式紧密结合应对现代感染病的管控需求，结合高效的感染科实验的病原体诊断平台。

精准诊疗的经典案例：团队首次鉴定并治愈跨物种传播的特殊感染

2017年6月27日，华山医院感染科接诊了一名发热待查患者。这名来自农村的中年女性患者入院时已反复发热、头痛两周，并有视力下降十天。外院曾予以高级广谱抗菌药物治疗，病情无好转，且视力持续下降，行全面检查均未发现明显异常。追问病史，患者平日在养猪场工作，发病前一日被猪圈中的污物泼溅入双眼。

考虑到人猪共患病所致中枢神经感染及眼内炎的可能，华山感染团队立即联系眼科，安排次日手术。华山感染科主任张文宏教授指示采集手术切除坏死组织与体液以及脑脊液送检华山感染精准检测平台，很快由测序平台传来报告：手术标本中测出大量猪疱疹病毒基因序列。对于猪疱疹病毒这一以猪为自然宿主的病毒，在人类中曾有疑似病例报道，但从无确诊病例。

能否确认这是一次猪疱疹病毒的跨物种传播？在过去的30余年中，全球发现了大约40余种新发传染病，其中一半以上是病毒性传染病，且多数为动物源性。SARS、埃博拉病毒、H7N9…… 21世纪初的几场暴发流行已向我们昭示，当动物传染病跨越种属屏障感染人类，对全球公共卫生与人类健康所带来的威胁。猪疱疹病毒（ Suid herpesvirus-1, SuHV-1）又称伪狂犬病病毒（Pseudorabies virus,PRV），感染猪后引起以发热、脑脊髓炎为特征的急性传染病，称为伪狂犬病。病毒污染的污物为其主要感染源，空气传播和接触传播为主要传播方式，隐匿感染猪及康复猪可长期带毒。该病可在各种家畜和野生动物中流行，但关于人感染猪疱疹病毒的报道极少，一直没有直接的证据。

华山感染团队迅速分成三个任务方向：临床团队继续强化抗病毒治疗，免疫学团队迅速进行国际上（特异性抗原）公认的特异性抗体，一支小分队则直插患者家的猪圈获取猪的分泌液和粪便标本予以进一步确认这一新的病原。很快，各个小分队纷纷汇总研究治疗进展。患者经过强化精准治疗获得病情缓解；免疫学检测团队从国际上获得公认的特异性抗原确认该患者血浆中存在高水平的特异性抗体，将猪圈动物分泌物与患者手术切除病灶经传统扩增测序技术确证为猪疱疹病毒，所有的证据都指向这是一次确定的猪疱疹病毒跨物种感染所致。

治疗一周后，患者体温恢复正常，视力稳定，头痛症状明显缓解。出院后，患者每月至我院随访，完成抗病毒治疗疗程，病情稳定，复查脑脊液常规生化及分子检测均无明显异常，此次感染得以治愈。

聚焦疑难肝病与慢性乙型肝炎的临床治愈研究

在所有的感染性疾病中，有一类与肝病的关系最为密切，就是一直与人类纠缠的“顽固分子”，比如乙肝病毒，自从被发现以来，人们对它的认识不断深入，治疗乙肝的药物和手段也日新月异。过去“大三阳”能转为“小三阳”我们就认为算是治愈了，但事实上病毒还在患者体内没有完成清除，只是处于蛰伏状态。现在我们把治愈的目标提高了——要实现乙肝表面抗原（HBsAg）的转阴，乙肝表面抗原转阴代表病毒已被完全控制而失去活动，患者可以和正常人一样完全停药，达到真正的临床治愈。

张文宏教授的团队（联合国内李国军等肝病专家）在乙肝治疗方面，于2013年的欧洲肝病学年会上首次提出sequential combination therapy（序贯联合治疗）的概念。随后开展了多中心国际注册临床研究并发表论文，在现有的药物和技术条件下，我们已经实现部分患者的临床治愈或者部分治愈。张文宏教授率领团队还通过深度测序等技术方法对长期服用核苷类抗病毒药物病人外周血中的HBV RNA准种进行观察，发现其动态变化规律与肝组织炎症损伤和累积纤维化密切相关。同时观察了携带HBV RNA的肝细胞在组织学中的分布特点。数据表明，cccDNA的转录活性程度是抗病毒治疗后疾病进展的主要驱动力。虽然抗病毒药物抑制了绝大部分病毒的复制，但是仍然存在有一小部分病毒的复制进化，表明在肝组织的某些微细结构中，药物和免疫细胞不能很好地渗入，从而形成了微小的“庇护区”，是慢性乙型肝炎核苷（酸）药物治疗不能停药的主要原因。相关结果于2018年以论著形式发表在肝病领域国际著名杂志Journal of Hepatology 上 。 该 杂 志在论文发表同期刊登了国际专家评述，认为血清HBV RNA在临床应用中具有作为新病毒学指标的潜质，可以反映肝组织病理程度，肯定了血清HBV RNA和cccDNA转录活动程度在慢性乙型肝炎治疗中的临床意义。

张文宏教授认为慢性乙肝的个体化治疗非常重要。目前国际指南推荐用于临床的药物有两大类：核苷（酸）类似物和干扰素，均为治疗慢性乙肝的重要药物。核苷（酸）类似物需要长期用药，患者达到停药终点才可以停药。合理使用该药治疗可阻止患者疾病进展，使肝硬化、肝癌发生率大幅下降，但其很难短期内停药或使患者达到临床治愈。

目前国际上对乙肝的功能性治愈都尚无重大进展，但公认的是所谓功能性治愈或者临床治愈者体内病毒并未完全清除。完全清除病毒需要 cccDNA 得到清除，目前治疗都很难清除 cccDNA 。目前将肝功能正常、病毒检测阴性、疾病不进展、停药后不易复发、乙肝表面抗原转阴等列为功能性治愈或者临床治愈的重要指标。

在目前已可达到功能性治愈的治疗方案中，核苷（酸）类药物在阻止疾病进展方面疗效较好，但对于降低乙肝表面抗原效果欠佳，很多患者应用该药 5 年甚至 10 年，其表面抗原仍未下降，故其对功能性治愈贡献有限。此时若能选择合适患者的免疫调节药物，如干扰素，就可更快获得表面抗原的降低。

目前国内治疗乙肝的主要目标仍应为防止疾病进展及肝癌发生而非功能性治愈。在许可范围内，有小部分患者其表面抗原基线水平很低或治疗中下降很快，此时应及时使用干扰素治疗，使这类患者尽可能达到功能性治愈。

在已有药物基础上联合新研发药物（如 toll 样受体激动剂、核酸疫苗和其他可抑制病毒转录的药物、沉默或降解 cccDNA 的药物、甚至针对宿主细胞的靶向药物等）能提高功能性治愈患者比例。相信到 2030 年，我们会达到大部分乙肝患者功能性治愈的目标。

长期以来，华山感染疑难危重感染病的诊治水平享誉国内，疑难危重症患者从全国各地源源不断转诊过来。所收治病种中，重症感染和疑难杂症占85%以上。2016年感染科联合肝外科、消化科、病理科、放射科等成立了华山医院肝病中心，大大提高了包括病毒性肝炎、淤胆型肝炎、遗传代谢性肝病、肝衰竭、肝癌等在内肝病的相关诊治水平。在细菌性感染诊疗中始终将感染病诊治与临床微生物学和临床药理学密切结合，已形成医疗特色和优势，抗菌药物的合理使用方面在上海乃至全国均有很大的影响力。