胎盘生长因子在高危妊娠中的研究进展

匡德凤，华绍芳

妊娠是个复杂的生理过程，正常妊娠过程中，滋养细胞增殖活化，浸润、侵入母体螺旋动脉形成胎儿胎盘血管网，同时伴有大量新生血管形成、分枝等，胎盘在此过程中起着重要作用。胎盘生长因子（placenta growth factor，PlGF）是胎盘分泌的一种重要的生长因子，在胎盘形成及胎儿发育过程中发挥重要作用。PlGF表达异常与妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）、流产等的发生有关，现就PlGF在高危妊娠中的研究进展进行综述。

1 PlGF

PlGF最早是Maglione等[1]于1991年从人的胎盘互补DNA（cDNA）文库中分离纯化而得，其基因定位于14q24～q31，是一种分泌性糖蛋白同型二聚体分子，与血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowth factor，VEGF）具有高度同源性，属于VEGF家族。PlGF有 4 种不同的异构体，PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3 和PlGF-4。PlGF主要由胎盘合体滋养细胞分泌，促进滋养细胞增殖、活化；PlGF也可在绒毛间质内皮细胞中丰富表达，对促进新生血管形成分枝、非分枝血管形成及建立有效的胎儿胎盘血管网有重要的作用。

正常妊娠时，PlGF的合成随孕周增加逐渐增加，这与妊娠过程中胎盘供氧的变化是一致的。妊娠早期胎盘处于相对缺氧环境中，胎盘循环尚未建立，PlGF血清水平较低；随妊娠进展，至妊娠10～12周绒毛间隙血流建立，胎盘发展至妊娠中期，母体血流量增加、氧分压增加，PlGF的合成也逐渐增加。研究显示，妊娠15周之前PlGF水平较低，妊娠15～26周PlGF表达迅速增加，并在妊娠28～30周达高峰，妊娠后期至分娩期随胎盘成熟老化、功能减退，PlGF水平又逐渐下降[2-4]，特别是分娩期由于不断加强的子宫收缩引起相应的供血减少，逐渐缺氧，PlGF水平将显著降低。

2 PlGF与HDP

HDP是妊娠特有的疾病，是引起孕产妇及围生儿病率和死亡率的严重疾患。中国的HDP患者约占所有妊娠者的5.22%，世界范围HDP的患病率为8%～10%[5-6]。HDP的特点是病情随妊娠进展而持续恶化，早期诊断及干预将有助于改善母儿预后。虽然HDP的病因及发病机制尚未阐明，但子宫-胎盘缺血即“胎盘浅着床”理论仍为多数学者所认可。HDP时滋养细胞对子宫螺旋动脉侵蚀能力下降导致胚泡种植较浅，螺旋动脉的生理变化仅限于蜕膜层内部分血管，血流灌注不足，胎盘滋养细胞缺血，血管内皮受损，在受损部位引发一系列抗血管生成因子生成，导致血小板凝聚、血栓形成和血管收缩等HDP一系列病理变化。

胎盘缺血在HDP发病机制中处于中心地位，这是因为胎盘缺血缺氧导致子宫灌注压（RUPP）降低，在动物或人类体内刺激PlGF释放进入母体循环。

Cetin等[7]发现HDP孕妇血清PlGF水平较同孕周正常妊娠孕妇（对照组）显著降低，且随着病情加重而降低，同时也发现在HDP临床症状出现前数周PlGF水平更是显著低于对照组，说明PlGF的降低可以在临床症状出现前预测HDP的发生，从而更好地预防HDP，提高诊疗水平，改善围生期预后。可溶性类fms酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是VEGF和PlGF强有力的抑制物，可与VEGF和PlGF结合使其丧失活性，子痫前期（pre-eclampsia，PE）患者 sFlt-1释放量较高，与内皮功能障碍有关，PE患者血清sFlt-1/PlGF比值的改变与不良妊娠结局有关，尤其是在早发型PE（妊娠34周之前发生的PE）患者中[8]。与非PE组孕妇相比，PE组孕妇血清PlGF浓度中位数较低（349.7 pg/mL vs.534.6 pg/mL），sFlt-1/PlGF比值中位数较高（4.3 vs.1.9），调整产妇年龄、孕龄、非孕前体质量和体质量指数（body mass index，BMI）后，在第四百分位数中高sFlt-1/PlGF比值的妇女患PE的概率比第四百分位数中低sFlt-1/PlGF比值的妇女高10倍[9-10]。有学者通过去除sFlt-1、补充PlGF以纠正血管生成平衡，从而修复血管生成因子失衡，取得了对HDP的良好治疗效果[11]。因此，PlGF或sFlt-1/PlGF有望成为预测HDP发生的监测指标。已有研究显示，PlGF结合母体特征可预测55%的早发型PE和26%的晚发型PE，且PlGF的缺失可能对PE的发展具有保护作用[12-13]。

Cho等[14]研究发现，PlGF mRNA主要定位于胎盘绒毛的血管合体膜和绒毛间质上，且HDP患者胎盘和蜕膜组织PlGF mRNA表达水平较正常妊娠组明显降低，说明胎盘和蜕膜滋养细胞PlGF mRNA的转录减少，可能导致PlGF蛋白质合成减少，最终将影响其生物学作用的发挥。目前关于PlGF在HDP患者胎盘局部表达的研究报道尚少，需要进一步研究证实。

3 PlGF与胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）

FGR系胎儿体质量低于同孕龄同性别胎儿平均体质量的第10百分位数或2个标准差。FGR是当代产科学重要课题之一，其围生儿病率和死亡率均高于正常胎儿，发病率为5%～10%，且与某些成年期疾病，如心血管疾病、肥胖、骨质疏松症和2型糖尿病等关系密切[15]。

孕育胎儿是母体一个复杂的生理过程，受精卵着床后形成胎盘，随着胎儿的发育，胎儿胎盘血管网建立，胎盘功能逐渐完善从而维持妊娠进展及胎儿发育。如果胎盘功能和结构出现异常可导致胎死宫内（intrauterine death）和早产（preterm delivery）等严重不良结局。由于某些病理因素，胎盘滋养细胞合成和分泌PlGF的功能减弱，PlGF水平下降，绒毛内血管发育受阻，胎盘血管网络形成不良，胎盘缺血、缺氧，从而使胎盘转运氧及其他营养物质的功能减弱，最终导致FGR的发生。

血管生成是胎盘形成的主要机制之一，正常妊娠的维持与平衡的血管生成状态有关，而合并FGR的妊娠往往具有抗血管生成的特点。有研究发现母亲血清PlGF水平与新生儿生长速度有关，sFlt-1/PlGF比值的高低与FGR不良结果及分娩时间长短有关[16]。母体PlGF水平越低，其发生FGR、小于胎龄儿（small for gestational age infant，SGA）的概率越大；脐血较低的PlGF水平也与胎儿出生体质量降低、FGR发生率增高有关，说明在一定程度上母体PlGF水平与新生儿健康状况有关，同时脐血PlGF可能成为一种有前途的生物学标记物[17-18]。孕期及时监测和调整母儿循环PlGF水平，评估胎盘功能，为早期发现、诊断及治疗某些疾病开辟新的方向。

4 PlGF与流产

妊娠不足28周、胎儿体质量不足1 000 g而终止者称为流产，分为自然流产和人工流产；如在妊娠12周前自然流产者为早期流产，在妊娠12周或之后自然流产者称为晚期流产。造成流产的原因除遗传因素、感染、药物、内分泌失调、生殖器官异常、感染、免疫和环境等因素外，仍有50%以上流产原因不明。因此，对于不明原因流产发病机制的研究有着深远的社会意义[19]。

正常妊娠时，在胎盘形成早期，滋养细胞侵入子宫螺旋小动脉，促进胎盘血管增殖、重铸，从而促进胚胎的正常发育。所以胎盘血管的生长发育对于正常妊娠的维持是非常关键的，胎盘血管的增殖受促血管增殖因子和抑血管增殖因子双重调控，是一种动态平衡状态，一旦这种平衡被打破都将导致流产等不良妊娠结局的发生。众多文献显示胎盘血管增殖异常导致血管机能不全与自然流产的发生密切相关[20]。正常妊娠时，在胎盘的滋养细胞、绒毛间质、绒毛血管等部位均有PlGF表达。PlGF不仅能促进滋养细胞增殖、分化，诱导内皮细胞增殖、迁移、激活，促进血管生成，同时有抗内皮细胞凋亡，阻止滋养细胞凋亡，保证胎儿胎盘血管网络形成，促进胚胎正常发育的作用。

PlGF在不明原因流产患者绒毛和蜕膜组织中表达水平明显降低，而其抑制物sFlt-1表达水平明显升高，同时与药物流产患者中表达水平一致，提示PlGF和sFlt-1可能参与了自然流产的发生，且PlGF表达降低导致滋养细胞浸润能力下降，绒毛血管增殖不良，胎盘血管生长发育受阻，胎盘缺血、缺氧，其转运氧及营养物质能力下降，胚胎生长发育异常，继而导致流产发生[21]。

5 PlGF 与唐氏综合征（Down′s syndrome，DS）

DS是导致轻度至中度智力障碍的最常见的染色体疾病。60%的DS患儿在妊娠早期即流产，即使存活者也有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形，DS患儿常伴有先天性心脏病等其他畸形，因免疫功能低下，易患各种感染，白血病的发生率比正常产儿高10～30倍。DS患者如存活至成人期，常在30岁以后即出现老年性痴呆症状，对社会及家庭的影响巨大，是我国出生缺陷重点筛查疾病之一[22]。DS筛查是产检必做项目之一，是一种通过抽取孕妇外周血，检测孕妇血清中某些生化指标水平，结合妊娠早期B型超声（B超）指标和孕妇年龄、孕周、体质量等信息，计算出生DS患儿的危险系数，进而筛选出DS高风险孕妇的检查项目。DS筛查根据不同孕周可分为妊娠早期筛查、妊娠中期筛查。

研究发现DS患儿母亲血清中PlGF水平低于正常对照组，若将孕妇血清PlGF联合妊娠相关蛋白A（PAPP-A）和游离人绒毛膜促性腺激素β亚单位（free β-hCG）进行DS筛查，DS检出率略有提高，表明妊娠早期PlGF血清水平对DS的早期筛查有重要意义[23]。还有研究发现与正常妊娠胎盘相比，DS患儿胎盘组织中PlGF蛋白定量明显减少，可能与胎盘缺血、缺氧，滋养细胞增殖、分化障碍有关，但具体机制不明[24]。

6 结语

随着“全面两孩”政策的放开，高龄、高危产妇增加，随之而来的HDP、FGR、流产及DS等高危妊娠发生率将逐渐增高，寻找一种方便、快捷、特异度高的筛查方法对孕产妇进行分层管理，将有助于改善围生结局，提高全民综合素质。PlGF在滋养细胞增殖、胎盘新生血管重铸等方面发挥重要作用，与HDP、FGR、流产和DS等高危妊娠的发生、发展关系密切，因此，对PlGF的深入研究将有助于揭示这些疾病的发病机制，并为疾病的早期预测、动态监测提供新的手段和方法。