子宫肉瘤研究进展

陶胜男，周颖，孙金，叶桂萍，胡来花，胡卫平

子宫肉瘤是一种少见的恶性肿瘤，约占女性生殖道恶性肿瘤的1%，子宫恶性肿瘤的3%～7%，其恶性程度较高，极易复发及远处转移，预后不佳[1]。子宫肉瘤分为原发性和继续性，既可原发于子宫肌层、肌层内结缔组织及子宫内膜间质，亦可继发于恶变的子宫平滑肌瘤。根据2009年子宫肉瘤的国际妇产科联盟（FIGO）分期[2]，子宫肉瘤主要分为子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤及子宫腺肉瘤3种病理类型，癌肉瘤被认为是去分化的子宫内膜癌，已不归属于子宫肉瘤。子宫肉瘤恶性程度极高，但术前诊断困难，与子宫肌瘤等良性肿瘤不易鉴别，故其诊断和治疗一直是广大学者关注的焦点。现总结子宫肉瘤的临床表现、血清学及影像学检查、病理特征及治疗和预后等，以期对子宫肉瘤有较全面的认识。

1 临床表现

子宫平滑肌肉瘤是最常见的子宫肉瘤，其次是子宫内膜间质肉瘤及子宫腺肉瘤[3]。子宫肉瘤多发生于围绝经期或者绝经期女性，最常见症状为异常阴道出血，其次是自觉腹部包块、腹痛等不适[3-4]，如肿瘤增大迅速，尤其是在3～6个月内体积增大一倍者，应高度怀疑为子宫肉瘤。如肿瘤发生破溃、感染、形成溃疡等，阴道可有大量脓性分泌物排出并伴有恶臭。如肿瘤增长过大，压迫膀胱或直肠，可出现尿频、便秘等压迫症状。子宫肉瘤的临床表现虽无特异性，一旦出现上述症状仍需谨慎，尤其是绝经后未行激素替代治疗的女性。

2 辅助检查

2.1 血清学检查子宫肉瘤尚无特异性的血清学标志物，近年来学者们对此不断探索。有较多学者认为血清乳酸脱氢酶（LDH）在子宫肉瘤的诊断中有一定的参考意义[5-7]。在Goto等[5]的研究中，单用磁共振成像（MRI）诊断子宫肉瘤的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确率分别为100%、93.8%、83.3%、100%、95.2%，联合LDH检测之后上述指标全部提高为100%。Nishigaya等[6]通过一项回顾性分析认为，联合患者术前血清LDH、D-二聚体及C反应蛋白检测可用于协助鉴别诊断子宫平滑肌肉瘤及子宫肌瘤，尤其是退行性或不典型子宫肌瘤。同时有研究认为恶性肿瘤与全身炎症反应有关。Cho等[8]的研究发现血清中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）对诊断子宫肉瘤有参考价值。

2.2 超声检查超声检查简单易行、无创，能够较准确地提示子宫内膜、子宫肌层的异常病变，是妇产科首选的辅助检查方式。Exacoustos等[9]认为，单发、肿瘤直径≥8 cm、肿瘤中心及周边有丰富血管且发生囊性变等变化者应高度怀疑子宫肉瘤。Cho等[8]也认为肿瘤直径≥8 cm是子宫肉瘤的独立危险因素，但其认为Exacoustos等[9]的研究中子宫肉瘤所占比例（8/233）太少，肿瘤数目在子宫肿瘤良恶性的判断中并无参考意义。目前超声检查虽不能明确鉴别子宫肿瘤的良恶性，但仍有一定的指导意义，如果有上述表现或者肿瘤生长过快、边界不清晰、有较多内部出血等情况，应考虑子宫肉瘤。

2.3 MRI其对软组织成像有独特优势，常用于判断肿瘤的来源及向周边浸润程度等，目前MRI越来越多地应用于子宫肿瘤良恶性的术前评估。子宫肿瘤在普通MRI上的成像具有多种形式，如未变性子宫平滑肌瘤在T2WI呈与周围肌层类似的低信号，当发生囊性变或黏液样变时，可呈高信号，且边界显示不清，与子宫肉瘤的图像鉴别较困难[10]，故目前用于诊断子宫肉瘤研究较多的是MRI扩散加权成像（DWI）及增强MRI。DWI显著改善了MRI的诊断性能，表观扩散系数（ADC）是DWI反映水分子扩散能力的指标。Thomassin-Naggara等[11]对51例患者的DWI结果进行分析认为，高DWI（高于尿）、中间T2WI（高于臀肌）和低ADC值是子宫肉瘤的预测指标。Zhang等[12]也认为子宫肉瘤的ADC值较子宫肌瘤低。但鉴于子宫肉瘤具有多相性，且上述研究中均受子宫肉瘤病例数限制未对ADC具体截断值进行探索，Dubreuil等[13]认为将DWI用于子宫良恶性肿瘤的诊断仍需进一步探索。目前国内外对增强MRI鉴别诊断子宫肉瘤的报道较少，Goto等[5]通过对比分析10例子宫肉瘤和32例子宫肌瘤发现，在注射螯合剂后子宫肉瘤强化较早，于60 s达峰值后即维持在高强化水平，而子宫肌瘤的强化较晚，程度较低。不同分型子宫肉瘤的MRI特征有重叠[10]，子宫肉瘤的MRI图像特征仍需进一步深入探索。

3 病理特征

3.1 子宫平滑肌肉瘤的病理特征子宫平滑肌肉瘤是临床最常见的病理类型，大体标本一般是单发的较大肿块，切面质软，鱼肉状，无平滑肌细胞的漩涡状结构。镜下细胞大小不一、形态各异，表现为严重的核异型及高有丝分裂率，通常每10个高倍镜视野有丝分裂象可达15个（15个/10个HPF），伴有出血及特征性的凝固性坏死[3,14]。子宫平滑肌肉瘤具有平滑肌免疫表型，包括平滑肌肌动蛋白（SMA）、desmin和hcaldesmon阳性，此外可检测到组蛋白去乙酰化酶8及过表达的p53和p16[15]。但要注意上皮样和黏液样平滑肌肉瘤这两种特殊类型，其细胞核异型性均较轻微，有丝分裂象较少，常＜3个/10个HPF[3,15]。上皮样平滑肌肉瘤可无坏死灶，而黏液样平滑肌肉瘤的细胞数目减少常见，易误诊为良性肿瘤。包膜受侵是上述两种肉瘤与良性肿瘤鉴别的主要依据[3,15]。

3.2 子宫内膜间质肉瘤的病理特征子宫内膜间质肉瘤细胞形态类似于增殖期子宫内膜间质细胞，分为低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤及未分化子宫内膜间质肉瘤。低级别子宫内膜间质肉瘤病变呈惰性生长，肿瘤可位于子宫内膜、肌层及浆膜下，边界不清[16]。镜下肿瘤细胞是具有圆形或卵圆形细胞核和细胞质稀少的小细胞，通常显示轻度核异型及低有丝分裂活性，有丝分裂象＜5个/10个HPF，坏死较少[16]。CD10、WT1、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达常见[17]。高级别子宫内膜间质肉瘤大体标本切面呈鱼肉状，出血及坏死多见。镜下肿瘤由类似子宫内膜基质细胞的非典型细胞组成，但缺乏诊断未分化的子宫肉瘤所需的多态性。细胞倾向于形成紧密的巢，通常表现出舌样肌层浸润，有丝分裂活性始终较高，有丝分裂象常＞10个/10个HPF[18]。未分化子宫内膜间质肉瘤通常呈息肉状，切面灰白色，具有明显的出血和坏死区域。镜下存在破坏性肌层浸润及广泛的细胞坏死，通常不存在低级别子宫内膜间质肉瘤的血管内蠕虫状栓塞，且具有明显的细胞多形性和较高的有丝分裂活性，有丝分裂象几乎总是超过10个/10个HPF，有时接近50个/10个HPF[4,19]。未分化子宫内膜肉瘤可表达CD10、ER、PR、SMA、desmin 及 keratin[19]。

3.3 子宫腺肉瘤的病理特征子宫腺肉瘤大体常呈息肉样，直径可为1～17 cm，平均直径5 cm，绝大部分来源于子宫，也可发生于卵巢[4]。镜下由良性的上皮成分及恶性间质成分组成，可见坏死组织、肌层浸润及淋巴脉管浸润[20]。这种双相细胞分化是腺肉瘤的特征，上皮样成分可有异型性，间质成分的特征是被纺锤形细胞或圆形细胞包绕形成的袖套样结构[3]。根据世界卫生组织（WHO）的标准，诊断子宫腺肉瘤需1～2个核分裂象/10个HPF[3]，而有学者认为，当有袖套样结构时，即使无核分裂象，亦可作出子宫腺肉瘤的诊断[21]。子宫腺肉瘤无特异性的免疫组织化学标记，最常用的是CD10及WT1，其次是vimentin（86%）、SMA（50～68%）、desmin（32%～62.5%）[4]。

4 治疗及预后

4.1 子宫平滑肌肉瘤的治疗及预后子宫平滑肌肉瘤是最常见的子宫肉瘤，约占所有子宫恶性肿瘤的1%～2%[3]。多项研究表明，Ⅰ期子宫平滑肌肉瘤患者的5年生存率为76%，Ⅱ期为60%，而晚期病变患者的生存率仅为10%～15%[22]，复发率为45%～75%，最常见的复发部位是肺部（40%），其次是腹腔、皮肤/软组织、肝实质、脑和骨[1,23]。首次复发的时间差异很大，但中位间隔时间为12～24个月[23]。转移性疾病患者通常在2年内死亡[24]。目前子宫平滑肌肉瘤的治疗首选手术治疗，根据患者的手术分期辅助放、化疗[15]。对于局限于子宫的子宫平滑肌肉瘤，全子宫切除术是普遍认可的最佳初始治疗，是否行卵巢切除及淋巴结清扫仍存在争议。有研究认为，原发性子宫平滑肌肉瘤向卵巢的转移是罕见的，发生率小于5%[1]。绝经前的早期子宫平滑肌肉瘤患者可考虑保留卵巢[3]。早期子宫平滑肌肉瘤的淋巴结转移阳性率仅为5%～11%[22]，清扫淋巴结并未增加子宫平滑肌肉瘤患者的生存获益[22]。在患有早期疾病的患者中，多项研究已经证明复发率和无病生存率在接受各种辅助治疗方案和术后简单观察治疗的患者之间差异无统计学意义[15]，目前不强烈推荐辅助治疗。患有晚期疾病的患者预后较差。虽然大部分患者诊断时病灶局限于子宫或局部扩散，但30%～35%患有转移性肉瘤[15]。晚期病变的治疗方式仍首选手术切除病灶，放射治疗可能有助于控制局部复发，化疗使晚期疾病患者的生存率有所提高[22]，可选择单药阿霉素或吉西他滨联合多西紫杉醇化疗方案[15]。

4.2 子宫内膜间质肉瘤的治疗及预后低级别子宫内膜间质肉瘤表现为惰性生长，60%患者诊断时是Ⅰ期。肿瘤分期是影响预后的重要因素，Ⅰ期患者的5年生存率大于90%，而晚期肿瘤的5年生存率下降为40%～50%[18]。约1/3的患者复发，该疾病的特征在于晚期复发，Ⅰ期患者可以在初始诊断后10～20年复发[18]。最常见复发部位为骨盆和腹部，肺部和阴道较少见[3]。约30%的患者可见淋巴结受累[18]。早期患者应行全子宫及双侧附件切除术，切缘阴性是重要的预后因素，晚期患者应尝试行肿瘤细胞减灭术[25]。低级别子宫内膜间质肉瘤患者的辅助治疗取决于疾病分期。对于切缘阴性的Ⅰ期患者，可随访观察[26]。子宫内膜间质肉瘤是激素依赖性的，通常表达ER和PR（分别为70%和95%），对于Ⅱ～Ⅳ期患者，激素治疗可降低复发风险，而辅助化疗或放疗通常是无效的[26]。目前国内外对高级别子宫内膜间质肉瘤的报道较少，诊断时通常为晚期疾病，中位总体生存时间约11～23个月，且极易复发。高级别子宫内膜间质肉瘤缺乏ER、PR表达，激素治疗无效，手术并辅助放、化疗可能会延长患者的生存时间[19]。有研究报道，复发性易位是低级别子宫内膜间质肉瘤和高级别子宫内膜间质肉瘤中的常见现象，低级别子宫内膜间质肉瘤中最常见的易位是t（7；17）（p15;q21），导致JAZF1-SUZ12基因融合，其有致瘤性，免疫治疗可能对其有效[18]。未分化子宫内膜间质肉瘤预后非常差，大多数患者在诊断后2年内死亡[4]。Abeler等[24]认为血管侵犯是唯一具有统计学意义的预后因素，无血管侵犯时，5年生存率为83%，而存在血管侵犯时，5年生存率仅为17%。局部复发和远处转移与高死亡率相关。治疗方式主要是手术治疗，同时可辅助放疗或化疗[3]。

4.3 子宫腺肉瘤的治疗及预后子宫腺肉瘤是一种低度恶性肿瘤，预后尚可，子宫肌层浸润和肉瘤过度生长是影响子宫腺肉瘤预后的主要因素，无肉瘤过度生长的患者5年总生存率为70%～80%，而有肉瘤过度生长的患者降低为50%～60%[4]。子宫腺肉瘤通常局部复发，远处转移较少见。全子宫及双侧附件切除术是首选治疗方式[4]。目前尚无前瞻性或随机对照研究证明辅助治疗可改善子宫腺肉瘤总体生存率。对于有肌层浸润或者肿瘤过度生长的患者，可辅助放疗或者化疗降低患者复发风险[4]。对于局部复发或转移性子宫腺肉瘤，可手术切除后辅助多柔比星/异环磷酰胺等药物化疗。放疗适用于转移性病变的局部控制，也可考虑促性腺激素释放激素激动剂、醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮等激素治疗[4]。

5 结语

子宫肉瘤的预后较差，易远处转移及复发，治疗后需密切随访，且需长期随访。该疾病无特异性的临床表现，虽然学者们在不断积极探索对子宫肉瘤有诊断意义的血清学标志物及辅助影像学检查特征，目前子宫肉瘤的诊断仍主要依靠术后病理结果。子宫肉瘤的治疗首选手术，术后可根据患者的不同病理类型及手术分期辅助放化疗、激素治疗或者免疫治疗。