以免疫检查点抑制剂为基础的抗肿瘤免疫治疗相关肝损伤

蔡大川

免疫检查点起着分子开关的作用，可以抑制或促进免疫系统对肿瘤细胞等威胁的反应。自第一个免疫检查点抑制剂(ICIs) 伊匹单抗ipilimumab在2011年获批以来，FDA又增加了6种针对免疫检查点的抗体制剂，已成为癌症治疗标准的一部分。

随着临床研究中ICIs的数量增加，且越来越多地与其他治疗方式和药物合作，其出现毒性的风险增加。免疫介导型肝炎是一种重要的免疫不良事件(imAEs)，需要临床医师的高度警惕，及时诊断和治疗。

一、发病机制与病理学

BRAF抑制剂和/或抗CTLA4抗体治疗的联合方案可在几乎所有接受该治疗的患者中诱导严重肝毒性。研究发现，BRAF抑制剂维罗非尼(Vemurafenib)通过诱导细胞凋亡引起肝毒性。机制上，Vemurafenib显著抑制PI3K/AKT信号通路的活化导致肝细胞损伤增加。此外,Vemurafenib显著提高T细胞的活化和细胞因子的产生。多种T细胞信号通路可能参与Vemurafenib和/或CTLA4诱导肝毒性。

Zen等研究表明，采用纳武单抗或伊匹单抗治疗的7例患者中，其组织学活检均以小叶炎症为主，合并轻度门静脉炎。小叶中央融合性坏死和浆细胞增多仅见于个例，与自身免疫性肝炎相比，其发生率明显降低(P=0.017)，其严重程度亦较轻 (P<0.001)。胆管损伤、微脓肿、髓外造血均有1例发生。免疫染色发现存在大量CD3+和CD8+淋巴细胞，而CD20+B细胞和CD4+T细胞在ICIs诱导的肝损伤中明显少于自身免疫性肝炎或药物性肝损伤。总之，癌症免疫治疗引起的肝损伤与自身免疫性损伤具有一定的共同点；但这两种情况之间有明显的区别。检查点抑制剂引起的肝损伤可能是免疫介导的，较少区带选择性肝细胞坏死，不需要辅助T细胞强烈激活和免疫球蛋白的产生。

而Johncilla等的研究表明，在9例伊匹单抗引起的肝损伤患者中，活检显示活动性肝炎，分为2种不同的组织学类型：6例为小叶型肝炎，3例为3区肝炎。在两种组织学类型之间，其炎症浸润成分相似，主要由CD8+T淋巴细胞、混合组织细胞、散在浆细胞和嗜酸性粒细胞组成。7例有组织细胞呈明显的肝窦浸润，常形成疏松的组织细胞聚集物。8例患者出现中央静脉内皮炎。该组患者的ALT、AST和总胆红素水平明显升高。有两例患者不符合上述两组组织学特征：1例表现为门静脉炎合并胆管炎，另1例表现为与非酒精性脂肪性肝炎无明显区别的形态学特征。停用伊匹单抗并给予免疫抑制剂可在出现症状3个月内解决或显著改善所有患者的肝功能检测。伊匹单抗可能暴露以前就存在的亚临床肝病，例如脂肪肝，而伊匹单抗诱导肝损伤的诊断可能只有在停药导致肝功能正常化后才能确定。总之，伊匹单抗相关的肝炎最常表现为类似自身免疫性肝炎的全小叶性活动性肝炎。肝窦组织细胞浸润及合并内皮炎的中央静脉损伤可能是诊断伊匹单抗相关性肝炎的组织学线索。

二、免疫检查点抑制剂相关肝损伤的临床表现

CTLA-4和PD-1/PD-L1单克隆抗体具有较高的疗效，但也可引起约1%～5%患者的肝毒性。在临床试验中，多数肝损伤患者表现为肝细胞损伤型，治疗起始后1～6个月内可检出，中位时间为3个月。肝损伤在接受高剂量和与其他免疫疗法或小分子抗肿瘤药物联合应用的患者中更为常见。胆红素升高的发生率仅为1%～2%，急性肝衰竭/死亡发生率<1%。但纳武单抗(nivolibumab)用于伴肝硬化的肝细胞癌患者时，有18%的患者出现NCI 3-4级ALT升高。因此，肿瘤类型、存在潜在肝病和肝转移，以及特定的药物可影响应用检查点抑制剂时肝损伤的发生率和表型。

大多数患者缺乏血清自身抗体，停用免疫药物或使用类固醇应答良好。

三、免疫检查点抑制剂相关肝损伤的治疗

目前，免疫相关肝炎的管理建议是基于免疫相关结肠炎模型而推荐的。部分患者可在仅停用单抗类药物的情况下，肝炎自行缓解。对于3～4级或以上的肝炎或持续性2级肝炎(1～2周以上)可考虑大剂量类固醇(从每日1～2 mg/kg)治疗。如果没有在2～3 d内获得对皮质类固醇的反应，应考虑麦考酚酯。基于免疫相关结肠炎的发病机制，在此种情况下使用类固醇治疗是合乎逻辑的，类似于特发性肠道炎症的治疗。但可能不是所有人都需要皮质类固醇治疗。与ICIs有关肝炎的治疗方法各不相同，从停药到皮质类固醇或免疫抑制剂。在药物性肝损伤的病例使用皮质类固醇是非常有争议的。事实上,皮质类固醇可能引起严重不良事件，降低免疫疗法疗效。管理免疫相关肝炎，尤其是皮质类固醇的适应证，还需要进一步的对照研究。在这方面，肝组织活检是至关重要的，因为它提供了关于肝损伤严重程度的信息，并有助于指导治疗的选择，在部分患者可以避免使用皮质类固醇。