免疫疗法和肝脏毒性：持续增加的挑战？

谢雯

一、免疫疗法和肝脏毒性

FDA的Pelosof博士指出，免疫检查点可作为分子开关，抑制或促进免疫系统对肿瘤细胞等威胁的反应。 通过抑制“断开”或激活免疫系统的“开关”，癌症免疫治疗药物可以促进肿瘤细胞的凋亡。目前，十余种免疫检查点抑制剂(ICI)作为单一疗法和作为其他药物治疗方案的一部分目前正处于临床开发的不同阶段。

尽管ICI并不对所有肿瘤具有很高的治愈率，但是它们对免疫系统攻击癌细胞能力的提升在一些患者诱导的持久反应和这些患者的一小部分肿瘤明显治愈中是明显的。 但重要的是，有效靶向肿瘤细胞的ICI刺激的免疫系统也会导致免疫介导的不良事件(Immune-Mediated Adverse Events,imAE)，这些事件可能是严重的，有时甚至是致命的。免疫介导的肝炎是一种重要的疾病。

在临床试验和药物说明书中，ICIs中免疫介导的肝炎的定义并不统一，原发性肝癌或肝脏转移性肿瘤患者，在同时接受其他药物治疗时，患有潜在肝脏疾病的患者进行诊断尤其具有挑战性。此外，由于ICI引起的疑似免疫介导的肝炎的治疗方法在临床研究、药物说明书或临床实践中并不一致，目前各方应致力于明确对ICI导致的包括免疫性肝炎在内免疫介导的不良事件的定义和治疗建议。

二、上市后研究中ICI对肝脏损伤的影响

来自密歇根大学的Fontana报告指出，CTLA-4和PD-1 / PD-L1的单克隆抗体非常有效，但在临床试验中接受治疗的患者中，1%～5%的患者会出现免疫介导的不良事件，包括肝脏毒性。

大多数病例是肝细胞损伤型，出现在治疗开始后1～6个月(中位数3个月)。 在接受较高剂量的患者和与其他免疫疗法或小分子抗肿瘤制剂的组合方案中更常见肝损伤。胆红素增加的发生率仅为1%～2%，急性肝功能衰竭及死亡率<1%。 然而，纳武单抗(Nivolibumab)在肝硬化合并肝细胞癌患者中的应用与NCI 3/4级ALT升高的发生率高达18%。 因此，肿瘤类型、潜在肝脏疾病和肝脏转移肿瘤的存在以及其他药物的联合使用，ICI导致的药物性肝损伤(DILI)的发生率和表型可以显著不同。 尚不清楚肝脏中的肿瘤细胞是否促进肝脏自身抗原或其他促炎细胞因子的表达，从而导致特异体质患者更容易受到DILI的影响。

最近，一些上市后报告描述了许多与免疫治疗相关的肝损伤的临床和组织学表型。 在这些报告中，肝毒性的定义以及诊断标准的不同，导致报告的肝损伤发生率不同。此外，这些报告中只有少数确定诊断，同时存在肝损伤的其他原因，如肿瘤肝脏转移、胆道梗阻和败血症。

已经发表的免疫疗法相关肝毒性患者的多个肝脏活组织检查显示，肝脏病理表现为浸润性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞的门静脉炎症和肝细胞坏死。然而，大多数患者中未检测到血清自身抗体，并且大多数患者对停止免疫疗法治疗或类固醇治疗有反应。大多数临床试验已经排除了患有自身免疫性疾病的患者，但上市后研究未证明免疫介导的全身性疾病是DILI的危险因素。

梅奥诊所的一系列报道描述了218例多种药物治疗的黑色素瘤患者的急性肝毒性。 发病的中位时间为52 d，76%为肝细胞损伤型，而24%表现出更多的胆汁淤积模式。 有趣的是，17例患者中有8例有伴随的免疫相关不良事件，其中16例接受皮质类固醇激素治疗。 大多数患者在短期随访期间有所改善，ALT正常化的中位时间为31 d，但3例患者死于肝功能衰竭。

密歇根大学的另一个回顾性分析报道了491例实体器官肿瘤患者有70例(14%)在接受伊匹单抗(Pembrolizumab)时发生肝损伤。 肝损伤患者更容易发生肝转移(53%对21%)并接受过肝脏局部治疗(71%对53%)。 在随访期间，70例肝损伤患者肿瘤缓解率低且病死率较高。 然而，通过专家意见(DILIN方法)对70例病例进行判定，证实只有20例确诊为可能/高度可能/确定的DILI，其余50例归因于肝转移和肝损伤的其他原因。 在随访期间，DILI患者更可能出现肝细胞损伤模式(65%对12%)，并且病死率较低(45%对76%)。 这些数据强调了对患者应进行全面的医学评估，以排除接受免疫治疗的肿瘤患者的非DILI相关肝损伤原因，以确保提供最佳治疗。

三、免疫相关不良反应与肝损伤：吸取既往经验教训，寻找未来前进方向

NIH国家癌症研究所Sharon教授指出，ICI的肝毒性应该关注，同时应该关注到其他器官的免疫损伤，如免疫性心肌炎、免疫性结肠炎、免疫性肺损伤等。Pembrolizumab免疫治疗期间的肝损伤是由肝转移所致还是药物诱导的肝毒性等应该有明确的诊断标准。在2019至2020年，计划提交研究计划，建立免疫介导不良事件相关研究网络开展研究，并建立相关生物样本库(biobanks)，以期对相关DILI的诊断治疗给予指导。