非酒精性脂肪性肝病的诊疗进展

关菁 王晓琳 徐玉敏 谢青

非酒精性脂肪性肝病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease ，NAFLD)已经成为全世界慢性肝病的最常见原因，且在全球范围内的患病率不断增加，在我国发达地区，成人NAFLD患病率高达15%，成为我国慢性肝病的首要原因[1]。该病的疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)以及NASH导致的肝硬化和肝癌。随着NAFLD发病率不断增加，不仅使其与肥胖、糖尿病等代谢综合征(metabolic syndrome，MS)互为因果，恶性循环，还增加了心脑血管疾病及死亡的风险，同时NASH增加了肝细胞癌的风险，已成为欧美国家肝细胞肝癌的主要原因[2]。NAFLD的早期诊断及药物干预治疗对控制疾病的发生发展至关重要。

一、诊断

NAFLD的诊断需要组织学及影像学依据，并且排除过量饮酒、乙型病毒性肝炎(HBV)、丙型病毒性肝炎(HCV)、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎(AIH)以及药物性肝损伤等可导致肝脂肪变的其他病因。因为没有特异性的生物标志物，NASH的确诊需通过肝脏组织活检证实，而肝活检在临床上难以推广，尤其在基层医院或医疗条件比较匮乏的医疗机构，故通过无创技术应用于NAFLD的诊断已成为临床医生关注的问题。现阶段，FibroScan(FS)或者FibroTouch(FT)已广泛投入使用，但易受到人体质量指数(BMI)及血清转氨酶、胆红素的影响，由于BMI高的肥胖患者皮下脂肪沉积过多导致肋间隙过窄，FS或者FT产生的剪切波无法通过狭窄的肋间隙到达肝实质，因此可导致结果偏差。

目前国外研究较多的是质子密度脂肪分数(proton density fat fraction，PDFF)及磁共振弹力成像(MRE)。质子密度脂肪分数(PDFF)，是一种基于质子密度脂肪含量的磁共振成像(MRI)，可准确估计肝实质内的脂肪储存，并且能客观的提供器官内脂肪分布的概况，被认为是评估肝脏脂肪变性的新的非侵入性参考标准[3]。MRE是在基于MRI的基础上，利用声学剪切波来重建肝脏的弹性图谱，它能更准确的计算出肝组织硬度值，其灵敏度及特异性高，是肝脏纤维化诊断中的一种新技术[4]。MRE已经被证明可以准确诊断NAFLD患者的纤维化，并且可用于肥胖及腹水患者，有效弥补了基于超声的瞬时弹性成像技术(transient elastography，TE)的缺陷，但是，该技术的主要缺点是会受到肝内铁沉积的影响，所以不能用于诊断与血色病共存的肝脏纤维化[5]。

二、治疗

(一)生活方式的改变和调整 提倡患者健康饮食，调整膳食结构，加强锻炼和纠正不良行为。限制能量摄入，调整膳食结构和改善不良饮食习惯。通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻BMI，通常可达到减少肝脏脂肪沉积的目的。应限制饮酒量，并严格避免过量饮酒，多饮咖啡和茶，可有助于NAFLD/NASH患者康复，NAFLD患者1年内减重5 %以上即可改善血清生化指标和肝脏组织学改变[6]。

从事体育锻炼同时避免久坐时间。有研究表明随着久坐时间增加，全因死亡率会升高[7]并存在高水平的胰岛素抵抗(IR)；相反，减少久坐时间可以提高胰岛素敏感性(IS)。运动需要有计划性的进行，持续参与体育锻炼并且逐渐增加强度及延长运动时间会比持续同等水平的运动具有更好的效果[8]。可根据个人兴趣，以能长期坚持为原则，选择适合的锻炼方式。

(二)减重手术 NAFLD中，一些重度肥胖患者，通过改变生活方式无法减轻体重的情况下，可以考虑行减重手术，目前最常用的是袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)和Roux-en-Y型胃旁路术(RYGB)，国外较多推荐RYGB，RYGB手术对NASH患者各个代谢指标的缓解都优于SG，RYGB术后12个月，肝脏脂肪变性、小叶炎症和纤维化都会出现显著改善[9]，但是，对于肝硬化或者隐匿性肝硬化患者，特别是肝硬化合并门静脉高压、脾肿大伴血小板减少症的患者，手术风险及术后并发症会明显增多，应当慎重考量以及做好术前综合评估，术后应坚持长期随访，及各种维生素和营养物质的补充[10]。

(三)药物治疗 当肝组织病理活检证实为NASH和(或)肝纤维化时建议使用吡格列酮(Pioglitazone PIOG)、维生素E(Vitamin E)治疗[6]。

吡格列酮(Pioglitazone PIOG)，是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)的合成型配子体，属于噻唑烷二酮类药物，能增加IS，在NASH中的作用已经被证实优于二甲双胍[11]，PIVENS研究发现，PIOG 30 mg/d治疗非糖尿病成人NASH患者96周，可显著改善肝组织病理学炎症及纤维化程度，并且可降低ALT水平和改善IR[12]，但不良反应为导致体重增加及膀胱癌的可能[13]。

维生素E(Vitamin E)，可阻止NAFLD中的氧化应激反应。儿童非酒精性脂肪性肝病(Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children )TONIC研究发现，在儿童和8～17岁的青少年中，Vitamin E 800 IU/d使用96周以上可使58 % NASH患者肝脏组织学得到改善[14]。Sato等通过荟萃分析得出结论，维生素E 800 IU/d使用96周，能显著改善成人NAFLD/NASH患者的肝功能和肝组织学情况[15]。

(四)未来新的生物信号以及治疗靶点 利拉鲁肽(Liraglutide)是胰高血糖素样肽( GLP-1)受体激动剂，用于治疗2型糖尿病，它是一种肠促胰岛素激素，由肠L细胞分泌，可促进胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，并且延迟胃排空的时间以增加饱腹感，降低食欲。有研究证明，Liraglutide 1.8 mg/d应用48周可改善肝脏脂肪变性和气球样变，而肝脏纤维化无明显改变。Liraglutide的胃肠道副作用较为常见，因此有必要每天从小剂量0.6 mg开始，缓慢增加至目标剂量[16]。

奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)，目前处于Ⅲ期临床实验阶段，作为法尼酯X核受体( famesoid X receptor．FXR)激动剂，OCA的Ⅱ期临床实验已经获得了备受瞩目的效果，除了可改善肝组织学炎症程度及纤维化程度以外，还可改善脂肪代谢及胰岛素敏感性，但不良反应为导致血清低密度脂蛋白-胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)与血清总胆固醇(total cholesterol，TC)升高；血清高密度脂蛋白-胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)降低；并可引起皮肤瘙痒和血清肌酐(Cr)轻度升高[17]。

胱硫醚-β-合成酶(CBS)/胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)系统，可调节同型半胱氨酸和半胱氨酸代谢，并促成内源性硫化氢(H2S)的生物合成，在肝脏组织中高度表达和活跃，在NAFLD患者和NAFLD相关的合并症(如肥胖和2型糖尿病)中存在功能失调，表现为循环同型半胱氨酸和(或)H2S水平的改变。Sarna等在NAFLD动物模型中报道了肝CBS/CSE系统中的功能障碍，并将该系统定位为NAFLD潜在的治疗靶点[18]。

过氧化物酶体增殖物活化受体α/γ(PPARα/γ)双重激动剂，是一种强效的胰岛素增敏剂，可调节葡萄糖及脂代谢，减少肝脏脂肪变性、炎症、气球样变，抑制肝星状细胞的活化，从而阻止纤维化的进展。临床研究发现，PPARα/γ双重激动剂的联合作用可降低血清丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，改善肝脏组织学炎症和纤维化。未来还需要长期的临床试验来检测PPAR双重激动剂在治疗NAFLD/NASH方面的有效性和安全性[19]。

selonsertib(SEL)，为凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂，Younossi等纳入了72例NASH患者，在治疗期间，NASH与2～3期纤维化患者分别单独接受SEL 6 mg或18 mg口服，1次/d，或联合simtuzumab(SIM)治疗24周，比较基线和治疗第24周时的组织学检查，患者的肝纤维化及肝脂肪含量方面均得到理想改善，肝血清学和组织学等多个评价指标亦有明显下降[20]。

(五)中医药在治疗NAFLD中的作用 近年来，中医药在证候规律研究及辨证治疗NAFLD方面取得了一定的进展，可能为NAFLD的治疗提供新的思路。

黄芪提取物，能抑制固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)的转录程序。此外，黄芪提取物对AMP-活化蛋白激酶(AMPK)的激活与钙调蛋白依赖性蛋白激酶的磷酸化增加有关，可降低肝脏脂质含量和血清甘油三酯(triglyceride，TG)、TC、游离脂肪酸(FFA)水平[21]。

羟基白藜芦醇Oxyresveratrol(OXY)，是一种天然存在的多羟基二苯乙烯，在桑树木(Morus alba L.)中含量丰富，经常作为中草药提供。Lee等通过研究表明，OXY对炎症和氧化应激具有调节作用，且抑制肝脏脂肪的生成，有可能成为预防或治疗NAFLD的新靶点[22]。

参苓白术散(SLBZP)可降低血清TC水平，改善肝功能。此外，SLBZP可降低内毒素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-β)的血清水平，并降低TLR4途径相关蛋白的表达。病理学检查显示SLBZP缓解肝脏脂肪变性并修复结肠黏膜；微生物分析显示SLBZP改善了肠道微生物群的丰度。此外，SLBZP提高了短链脂肪酸(SCFA)生产细菌(包括双歧杆菌和厌氧球菌)的相对丰度。SLBZP对NAFLD的影响可能与肠道微生态中有益菌的丰度增加，和脂多糖(LPS)水平降低有关[23]。

三、未来与展望

NAFLD的发病机制尚未阐明，可能涉及多种信号分子，早期发现这些信号分子，进行针对性的的治疗，对NAFLD疾病控制至关重要。

所有目前投入使用的药物中，没有一种药物能确定明显改善NASH患者的炎症和纤维化程度。因此，针对不同靶点、控制不同风险的联合治疗以及新药临床试验也是NASH领域未来的方向。在此类研究中，我们需要注意的是，不同药物联合治疗中的药物相互作用对最终治疗效果的影响。在复杂的NASH药物临床试验中，试验设计和研究终点的设定也是至关重要的。