慢加急性肝衰竭与传统肝硬化急性失代偿

顾闻怡 李海

慢加急性肝衰竭(ACLF)是慢性肝病基础上的急性恶化，导致全身多器官功能的衰竭，其短期病死率高。目前较多研究发现ACLF主要发生在肝硬化急性失代偿(AD)的患者上，而其不同于传统肝硬化AD，最主要特点是ACLF短期和中期的预后较差。

失代偿期肝硬化患者表现出预后的临床异质性。 单纯的静脉曲张出血的患者、首次非出血的AD患者和发生任何第二次AD的患者，其两年死亡率分别为20%、24%和50%～78%[1]。此外有细菌感染的患者短期预后非常差。ACLF定义的出现，就是为了将这群预后极差的患者从因传统的肝硬化AD而住院的患者中区分出来。亚太肝病研究组织(APASL)最早定义的ACLF其30 d死亡率在25%～37%之间。而欧洲CANONIC研究中，根据新定义的ACLF和传统肝硬化AD患者28 d及90 d死亡率有着明显的差别(分别为28 d：34% vs 5%；90 d：51% vs 14%)[1]。北美洲终末期肝病研究联合会(NACSELD)其更为严格定义下的ACLF患者，同样比传统AD患者有明显更高的90 d死亡率(30 d 25%，3个月40%)[2]。

ACLF患者发病的诱因和发病机制仍存在不确定性。在诱因方面，欧美主要分为肝内诱因和肝外诱因，其诊断的患者相较于APASL诊断的患者往往有较好的肝生化标记，而APASL将ACLF定义主要限制在肝内诱因，是否要集中在肝脏特异性的标准和诱因等还是更多关注肝外器官衰竭仍需要进一步的研究[3]。在西方国家，ACLF发生很大程度上与3个月内的细菌感染以及过度饮酒有关，另外还有上消化道出血，而在亚洲，乙型肝炎再激活可能还是最主要的诱因。但另外也有近半数的ACLF患者并没有显著的诱发因素。ACLF发生的病理生理机制始终不清楚，传统AD的患者往往有系统循环功能障碍以及系统性炎症，但是ACLF患者相比传统AD患者在这两方面更为严重，尤其是系统性炎症与ACLF的发生关系更为密切。细胞因子和趋化因子调节的免疫反应可能是导致多器官功能衰竭的主要原因，对于已有的诱因，仍需要进一步的研究来阐明引起过度炎症反应的机制。而对于没有找到明确诱因的传统AD和ACLF患者，肠道通透性增加导致的肠道菌群易位可能是原因之一，最主要的可能还是找寻AD和ACLF患者系统性炎症反应严重程度的差异[1]。

对于主要基于死亡结局定义和区分的ACLF患者和传统肝硬化AD患者，建立预后评分系统，以根据早期判断中短期预后来制定不同的治疗方案，对于这类病程极短的患者尤为重要。目前比较多的预后评分有CLIF-C AD评分(CLIF-Consortium AD)和CLIF-C ACLF 评分(CLIF-Consortium ACLF)分别对传统肝硬化AD患者和ACLF患者做出预后评判[1]。但是分别制定的预后模型，对于处于灰色地带的ACLF低死亡率患者和传统AD高死亡率的患者，他们的治疗措施的选择包括肝移植等仍带来困难。而传统的终末期肝病模型评分(MELD)、MELD-Na评分和Child-Pugh评分等，并没有将全身多器官的因素考虑在内。一个比较全面的、能够为包括ACLF患者在内的慢性肝病住院患者提供不同临床干预方式参考的中短期预后评分，仍需进一步的研究完善。

在治疗方面，目前针对ACLF的治疗主要集中在消除潜在的诱因以及器官支持治疗，不言而喻，肝移植对于ACLF患者也是非常重要的，死亡供体肝移植可将ACLF患者移植后1年生存率增加至75%。由于肝源的缺乏，更倾向于考虑亲体肝移植。虽然及时的肝移植为ACLF患者恶化逆转的唯一措施，但是，进行肝移植的最佳时间窗仍未确定。另外，肝移植虽然能够解决肝脏衰竭的问题，但肝移植对肝外器官衰竭的逆转及生存率的影响尚不明确[4]。其他提高生存率的治疗还包括利用血液净化解毒系统、免疫调节治疗、细胞治疗和粪便微生物移植等辅助手段，这些手段可能使部分患者获得肝移植的适应证。目前在欧洲和美国，ACLF患者比较多的还是关注在对于感染、肝肾综合征和肾衰竭的治疗，而在中国，已有研究表明骨髓来源间充质干细胞和脐带来源间充质干细胞的治疗对HBV相关ACLF能够改善中长期结局[1]。

以上ACLF和传统肝硬化AD的多方面的比较，总体来说必须回归到ACLF定义设立的目的是为了设立一个严格的诊断标准群体，建立一个高短期病死率慢性肝病的综合征特殊群体，亦或是能够通过有效干预措施(如肝移植等)改善其较差的预后[3]。对于ACLF的诊断，前期大量的工作都集中在预后结局方面，ACLF的定义不应始终围绕着预后，后期应更多关注诊断标记物，探索区分传统肝硬化AD和ACLF的病理生理机制和标记物，特别是免疫病理相关的靶点，更好地有针对的围绕那些潜在的靶点和通路来治疗ACLF患者，预防ACLF的发生和进展，从而提高生存率。