子宫内膜息肉合并不孕的临床研究进展

王洋鑫，李萌，卢美松

子宫内膜息肉（endometrial polyps，EP）是子宫内膜局部过度生长呈局限性肿物突出宫腔表面，数量可单个或多个，直径从数毫米到数厘米，无蒂或有蒂[1]。依据世界卫生组织（WHO）分类标准分为4类。①功能性息肉：由有周期性改变的子宫内膜组成，约占27%，能对月经周期的循环激素产生反应；②非功能性息肉：由未成熟的子宫内膜组成，约占65%，持续地对雌激素有反应；③腺肌瘤型息肉：很少见，约占8%，体积较大；④绝经后息肉：多表现为不同程度的增生及腺囊性改变。EP作为不孕女性常见的宫腔内病变，会影响患者的生育能力，并降低辅助生殖的妊娠率[2]。现回顾EP的发病机制及其对不良生殖结局的影响，综述宫腔镜下子宫内膜息肉切除术（transcervical resection of polyp，TCRP）对妊娠结局尤其是辅助生殖结局的影响。

1 EP的发病机制及恶变因素

EP病因至今尚未明确,可能与雌激素过度暴露、慢性炎症刺激或细胞增殖/凋亡失衡有关[1]。Leão等[3]发现EP组中雌激素受体（ER）的表达高于对照组。Peres等[4]也指出，正常子宫内膜的孕激素受体（PR）水平高于EP。PR的低表达使得孕激素无法发挥抗子宫内膜增殖功能，继而导致雌激素不断刺激局部内膜组织，使内膜过度增生，形成EP。Pinheiro等[5]认为EP的形成与子宫内膜炎症反应也密切相关。EP可能是由于局部炎症刺激子宫内膜，使内膜组织增生而形成。近年来，Bozkurt等[6]通过免疫组织化学方法研究发现，EP组中核因子κB（NF-κB）中的NF-κB1和NF-κB p65表达活性明显增高，而切除EP后NF-κB1和NF-κB p65的表达显著降低。认为促炎因子NF-κB可能在EP的发生和发展中起到一定的作用。目前国内外学者普遍提出EP的发生与细胞增殖/凋亡失衡有关，相关基因主要有B淋巴细胞瘤2基因（Bcl-2）、p63、Ki-67等。Bcl-2已被证实是一种存在于细胞质中的抗凋亡因子，Banas等[7]认为，Bcl-2的过表达可能在EP的发病机制中起重要作用。p63是女性生殖道中基底细胞和储备细胞的标志物[8]。已有研究报道EP组织中p63的表达高于正常子宫内膜组织，这种异常的高表达可能破坏正常的增殖/凋亡平衡从而导致EP形成[9]。Peres等[4]研究发现EP组织中Ki-67的表达高于正常内膜组织，认为Ki-67可能通过刺激细胞增生导致EP，但尚无法通过Ki-67的表达来评估EP的恶性潜能。

EP的主要临床表现为异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）和不孕。研究发现，约10%～40%的AUB女性患有EP，症状的严重程度与EP的大小、数量和位置无关[10]。AUB典型症状为月经中期出血，或经前经后少量出血，月经过多则较为少见，月经周期不受影响[1]。EP易复发，术后EP复发率在2.5%～43.6%之间，具体取决于随访时间和EP的性质[11]。EP恶变的概率很低，恶变的危险因素主要包括年龄及绝经状态、AUB、肥胖、多囊卵巢综合征、高血压、糖尿病、他莫昔芬的使用等[4]。绝经后EP的恶变率明显高于绝经前，且EP可与子宫内膜癌伴发。EP恶变主要表现为子宫内膜不典型增生或子宫内膜癌，病理类型以腺肌瘤样息肉较为多见[12]。有证据表明约25%的EP可随着月经周期自然消退，尤其是直径＜1 cm的息肉[13]。而直径＞1.0 cm、绝经状态和AUB则可能增加癌前病变和恶性EP的风险[14]。

2 EP在不孕女性中的患病率

据报道，在一般人群中，EP的患病率在25%～30%之间，40～60岁的女性发病率最高[4]。EP被认为是造成女性生育力降低和早期流产的原因之一[15]。不孕妇女EP的患病率相对更高[13]。有研究表明，16.5%～26.5%的不明原因性不孕患者同时合并有EP[16]，另有一部分患者没有明显的临床症状，仅在调查造成不孕的原因时发现。Gao等[17]发现在体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）后反复植入失败的患者中，EP也是最常见的异常表现（20%～25%）。且子宫内膜异位症的不孕患者EP的患病率也相对较高（47.83%）[18]。EP在不孕患者中的高患病率提示，EP是影响女性生育功能的一个常见因素，可能通过某种方式影响女性的生殖功能，尤其是胚胎着床。

3 EP造成不孕的可能机制

EP导致女性生育力降低和妊娠丢失的机制目前尚不明确[15]。可能与机械性干扰胚胎着床以及子宫内膜的微环境发生改变有关。

EP尤其是多发性EP可在宫腔内形成占位，机械性阻碍胚胎的植入。此外，发生于输卵管与子宫结合部的息肉，更是阻塞了输卵管的开口部位，阻碍了精子的正常运行，从而导致不孕。

EP还通过改变子宫内膜的微环境干扰妊娠。Glycodelin为一种糖蛋白，已被证实可抑制精子与卵母细胞的结合以及自然杀伤（NK）细胞活性[15]，从而影响受精和胚胎植入。而胚胎与具有容受性的子宫内膜之间的相互作用是早期胚胎植入和后期胚胎健康生长的关键因素[19]。同源盒基因（HOX）是子宫内膜容受性形成的关键基因，EP组织中HOXA10基因和HOXA11 mRNA水平显著降低，从而导致子宫内膜容受性降低，患者妊娠率降低[20]。EP的炎症反应也可以改变宫腔内环境，使宫腔容受性发生变化，不利于精子转运与存活。此外，覆盖EP的基底层黏膜可干扰胚胎种植并影响胎盘和蜕膜生长，导致妊娠早期流产和不孕。

4 EP对不良生殖结局的影响

4.1 EP的位置对不良生殖结局的影响Yanaihara等[21]对230例接受宫腔镜检查和TCRP的不孕妇女进行回顾性研究发现，按照EP的不同位置，术后6个月患者的妊娠率分别为输卵管宫角部57.4%，子宫后壁28.5%，子宫前壁14.8%，子宫外侧壁18.8%以及多发性EP 40.3%。即EP的位置可能会影响女性的妊娠率，切除位于输卵管宫角部的EP能显著改善妊娠率。

4.2 EP的大小对不良生殖结局的影响Kahraman等[22]对83例合并有EP的不孕患者按EP的直径分为2组，A组（36例）EP直径≤1 cm，B组（47例）EP直径＞1 cm或EP个数＞1个。所有患者均接受TCRP，并在随后的周期开始行胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治疗。结果 A组16例（44.4%）、B组23例（48.9%）患者妊娠，2组妊娠率比较差异无统计学意义。因此推测对于在ICSI周期之前接受过TCRP治疗的患者，妊娠率并不取决于EP的大小和数量。然而，Hu等[23]对无EP和EP＜2 cm的患者进行比较，结果发现EP＜2 cm患者的生化妊娠率（21.4%）高于无EP者（9.1%），差异有统计学意义。对于在控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）过程中是否诊断出EP（＜2 cm）对IVF-ET的影响进行比较发现，2组患者的临床妊娠率、自发流产率和活产率相似，但是EP组的生化妊娠率（18.3%）高于无EP组（9.6%）。提示COH过程中诊断的直径＜2 cm的EP与生化妊娠率增加有关，但最终不会对新鲜IVF-ET后的临床妊娠率或活产率产生不利影响[19]。由此可见，虽然不同大小的EP对妊娠率的影响无显著差异，但是直径＜2 cm的EP可能会使生化妊娠率增加，最终对妊娠结局的影响尚需进一步研究和评价[24]。

5 辅助生殖中EP的管理策略

5.1 期待治疗大多数情况下，功能性息肉会随体内性激素水平的变化发生周期性改变，随月经脱落。因此无需干预，可以选择期待治疗[8]。且虽然较小的EP对早期胚胎的植入不利，但如果克服了这个不利因素，则未来流产的风险主要与其他因素有关[19]。

5.2 内分泌治疗对于子宫内膜息肉样增生，有生育要求的患者可进行内分泌治疗，于月经后半期口服孕激素抑制子宫内膜增生，并在孕激素治疗的同时积极促排卵治疗。由于大剂量孕激素能有效地作用于子宫内膜，抑制子宫内膜增生，从而缓解血管收缩后阴道异常出血的症状，防止EP复发[18]，因此目前临床上较倾向于行TCRP后口服孕激素预防EP复发。

促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）可降低子宫内膜炎症反应，改善盆腔微环境。此外，GnRHa还可改善子宫内膜血流，从而改善子宫内膜容受性，为胚胎着床提供更有利的条件[25]。因此，GnRHa可用作TCRP前的辅助治疗，虽然没有足够的证据支持其作为EP的一线治疗方案[13]，但在辅助生殖中，GnRHa常被用于子宫内膜息肉样增生的治疗、TCRP前的预处理以及TCRP后预防EP的复发。

5.3 手术治疗EP的手术治疗方式主要包括盲刮术、TCRP和子宫切除术。由于盲刮术不能直视宫腔，存在漏刮的弊端，因此成功率较低。TCRP仍是大多数临床医生诊断和治疗EP的首选。Zhu等[26]认为TCRP是治疗EP不孕患者的重要方法，有助于提高不孕妇女的妊娠率。因其不仅能在直视下将息肉自蒂部全部切除，还能不影响附近正常的子宫内膜，因此可预防EP持续存在及减少复发。此外，对于有生育要求的妇女在切除EP时还应考虑保护周围的子宫内膜组织，即电切时尽量应用环状电极的一部分或者针状电极进行点对点的“定位”切除。临床上EP通常合并因内分泌异常所致的周围内膜组织异常增生，因此在对不孕症患者行TCRP时需对周围内膜进行浅层切除，即均匀切除不均匀增厚的子宫内膜功能层，从而改善子宫内膜容受性，增加受孕概率[27]。全子宫切除术则为根治性手术，不适用于有生育要求的女性。

6 TCRP改善妊娠结局

Tanos等[28]曾指出，在EP是导致不孕原因的情况下，建议行TCRP；当导致不孕症的唯一原因是EP时，患者一般在EP切除后不久就会自然怀孕。提示EP是导致不孕患者助孕失败的主要原因，因此，为提高EP不孕患者的妊娠率，应尽早实施宫腔镜检查，并尽快行TCRP治疗，以提高患者的生育机会。

2012年美国妇科腹腔镜协会（AAGL）指出对于患有EP的不孕患者，手术切除EP有助于自然受孕或增加辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）的成功率（A 级）[13]。田宗茹等[29]对 60例 EP合并不孕患者行TCRP治疗，发现术后3、6、18个月患者的累积自然妊娠率分别为28.33%、50%、65.00%。可见，对于合并EP的不孕患者，TCRP后患者自然妊娠率显著提高。

Bosteels等[30]发现，接受宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）的不孕女性EP切除后的临床妊娠率和累积妊娠率也会显著提高。

目前临床上有关IVF期间EP治疗的指南还尚未发表。对于在COH之前发现的EP，目前临床上的总体数据支持在IVF前先行TCRP，但是手术的时机尚不明确[31]。最近的一项研究表明，TCRP与IVF的时间间隔超过3个月或不到3个月，不孕患者在临床妊娠率和活产率方面没有显著差异[32]。而对于在COH过程中新诊断出的EP的处理方案包括：①继续COH周期，然后行鲜胚移植；②取卵后冷冻所有胚胎，切除EP后行冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）；③取消治疗周期，切除 EP[15]。Yang等[33]将56例在COH过程中发现EP的患者作为第1组，TCRP后再行FET，将112例没有EP者作为第2组，行常规IVF（采用新鲜胚胎移植）。对2组进行比较后发现，第1组的临床妊娠率高于第2组（63%vs.41%，P=0.009），而 2组的活产率、流产率和异位妊娠率没有显著差异。因此，对于在COH过程中新诊断的EP不孕女性，取卵后冷冻胚胎，待TCRP后FET，可以提高临床妊娠率。

7 结语

综上所述，虽然EP影响受孕的机制尚未明确，但其确实是影响人工助孕过程中胚胎种植与否的一项重要因素。TCRP仍是合并EP的不孕患者手术治疗的首选。对于持续存在的功能性EP，即使很小，也可能会影响患者的生育能力，尤其是位于输卵管宫角部的EP可明显影响生育，建议尽早切除，以提高不孕患者自然妊娠率或辅助生殖妊娠率[13]。对于ART患者，在COH之前发现的EP应该切除，而在COH过程中新诊断的EP虽有研究认为在TCRP后行FET具有较高的临床妊娠率，但仍需大量的临床试验数据支持。因此，行ART的患者，需根据EP的大小、胚胎数量、既往生育史等决定是否切除以及手术的时机。