急性冠脉综合征患者预后的预测指标及模型

急性冠脉综合征(ACS)包括不稳定性心绞痛(UA)、急性心肌梗死(AMI)和猝死。ACS患者发生不良事件的危险性较高，而且不同特点的患者发生不良事件的危险性不同，因此对ACS患者进行准确的危险分层是制定治疗决策的重要前提[1]。一些ACS的风险预测模型已应用于临床，其中以全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)风险评分模型的应用最为广泛。随着ACS患者经皮冠状动脉介入术(PCI)的广泛应用，冠状动脉影像学表现及介入治疗质量也成为了ACS患者预后的预测指标。近年来，关于血清生物标志物能否提高预测模型预测价值的研究逐渐增多。研究发现，部分生物标志物联合现有的风险预测模型，可提高预测准确性及预测价值。本文旨在介绍各种ACS预后风险模型的研究进展，以及与之相关的血清生物标志物的研究情况。

1 ACS风险评分模型

目前临床应用最为广泛的ACS风险评分模型是GRACE和心肌梗死溶栓试验(TIMI)风险评分。除此之外，还有其他风险评分模型也应用于临床实践。

1.1 GRACE评分/ GRACE 2.0评分

GRACE研究是世界上第一个对所有类型ACS患者进行的前瞻性队列研究，可以预测ACS患者的院内、6个月内及2年内的全因死亡率[1-2]。GRACE评分已经广泛应用于初始评估ACS患者的疾病风险，除了对患者进行危险分层外，还可以指导介入治疗的时机[3]。另一项研究表明，对于有创呼吸机支持时间超过24 h的AMI患者，急性生理与慢性健康评分(APACHE)对院内死亡率的预测优于GRACE评分，这可能与患者除心脏因素外仍合并可导致心脏不良事件发生的其他疾病有关[4]。

Fox等[5]认为首次医疗接触时无法较快得到GRACE评分中的某些变量，这可能限制了其推广，因此提出GRACE 2.0风险评分模型。GRACE 2.0评分是从患者年龄、基线收缩压、脉搏、血肌酐、是否存在心源性休克、是否有心肌损伤标志物升高、是否有心电图ST段改变、Killip分级及24 h内是否应用利尿剂等9个方面评估患者的1年及3年死亡率。

1.2 TIMI/二级预防的TIMI评分(TRS 2°P)

TIMI评分也是目前广泛应用的ACS风险评分方法[6]，可以预测非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或UA患者的14 d全因死亡率，新发或再发AMI、严重缺血需要紧急再血管化的发生率，以及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的30 d全因死亡率[7]。

Bohula等[8]通过开展多中心队列研究，提出TRS 2°P方法，从高龄、吸烟史、糖尿病、高血压、周围动脉疾病、既往卒中、行冠状动脉旁路移植术、心力衰竭和肾功能衰竭等9个方面评估ACS患者在稳定期发生心血管死亡、再次AMI及缺血性卒中的风险，以识别高危患者，从而进行更加积极的二级预防治疗。

1.3 其他与ACS患者预后相关的评分模型

PURSUIT评分中，与ACS患者的30 d死亡率及再发AMI相关的独立危险因素包括年龄、男性、发病前6个月出现加拿大心血管病学会(CCS)心绞痛分级的恶化、心率、收缩压、ST段压低、心力衰竭的表现及客观证据等[9]。有研究表明，PURSUIT评分预测NSTEMI患者1年内死亡或再发AMI的准确性优于TIMI评分，这可能与PURSUIT评分包括患者入院时的血压、心率和心力衰竭表现等血流动力学指标有关；但PURSUIT评分与GRACE评分相比，预测患者1年内死亡或再发AMI的能力稍差，这可能是PURSUIT评分尚未在临床上广泛应用的原因[10]。

ALPHA危险评分模型纳入高危患者，可以对STEMI行急诊PCI患者的30 d死亡率进行评估，其预测能力高于GRACE和TIMI等评分模型[11]。

较多评分模型对评估变量进行了简化，主要从患者年龄、基线收缩压、心率和Killip分级等方面评估患者预后。例如，加拿大急性冠脉综合征风险评分对ACS患者的院内死亡率、30 d、1年及5年死亡率有较好的预测价值[12]；葡萄牙的ProACS风险评分模型对ACS患者的院内死亡率有较好的预测价值[13]，尤其可以识别低危患者。这些评分模型可以简单、快捷地评估ACS患者预后，极易在各级医疗卫生机构推广，对患者的早期干预产生较大影响。

另外，杜克大学研究团队进行4个队列研究后提出，可以从左室射血分数降低、高龄、合并糖尿病、肾小球滤过率降低、心率增快、既往心肌梗死、既往周围动脉疾病、亚洲人种、男性及Killip等级严重等方面预测NSTEMI患者的院内心源性猝死风险，风险越高，远期再发AMI及再住院的风险越高[14]。

2 结合冠状动脉造影的风险评分模型

随着冠状动脉造影的推广，临床高危因素与冠状动脉造影结果相结合，能更准确地反映ACS患者的病变类型及严重程度，准确评估预后。

SYNTAX评分模型是单一的解剖学评分模型，主要用于指导复杂冠状动脉病变的再血管化策略，是NSTEMI患者行急诊PCI后1年全因死亡、心源性死亡、再发AMI和靶血管再血管化的独立危险因素[15]。临床SYNTAX评分(CSS)是在SYNTAX评分中加入年龄、血清肌酐清除率及左室射血分数等临床危险因素，可以预测ACS患者的2年内心源性死亡风险[16]。一项研究表明，残余SYNTAX积分(rSS)基于PCI后冠状动脉病变，能反映治疗后残余病变程度，是ACS患者2年内全因死亡、心源性死亡、血运重建及心脏不良事件发生的独立危险因素[17]。然而与SYNTAX模型相关的风险评分均有变量多、对影像判读要求高和计算复杂等特点，临床尚未常规应用。

Zwolle评分模型从年龄、Killip分级、缺血时间、是否为前壁AMI、PCI后TIMI血流情况以及是否为多支病变等方面，对STEMI患者行急诊PCI后30 d全因死亡率进行预测，该评分模型可识别低风险患者，使这些患者早期转为门诊治疗[18]；但Zwolle评分模型对高危患者的区分度较差，这限制了其在临床的常规应用。

ACUITY-PCI评分模型通过需应用胰岛素治疗的糖尿病、肾功能衰竭、基线心肌损伤标志物升高或ST段偏离基线、影像学检查提示分叉病变及小血管病变、冠脉病变范围等变量，预测NSTEMI患者行PCI后1年内死亡或再发AMI的风险，其预测能力高于GRACE、TIMI、SYNTAX及临床SYNTAX评分模型[19]。

RISK-PCI评估模型将临床危险因素与靶血管直径、术前及术后TIMI血流情况相结合，可以预测所有行急诊PCI患者30 d不良心血管事件的发生率；相比GRACE评分及TIMI评分，RISK-PCI评估模型可较好地预测30 d死亡率[20]，还可以对靶血管再血管化风险进行预测。

3 可联合预测ACS患者预后的生物标志物

心肌梗死后损伤的心肌细胞会释放不同的生物标志物，能够提高ACS患者预后危险分层的预测价值。目前临床广泛应用的GRACE及TIMI风险评分模型均包含心肌缺血坏死性标志物水平。越来越多的研究表明，反映细胞炎性反应、氧化应激及代谢异常等方面的因子可以联合现有模型，用于预测ACS患者的短期及长期预后情况[21]。

3.1 反映循环负荷的生物标志物

脑钠肽(BNP)及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)可以反映循环负荷，是ACS患者近期及远期不良事件发生的危险因素。Zwolle危险评分联合BNP预测STEMI低风险人群30 d死亡率的能力较单独应用Zwolle评分有显著提高[22]。BNP联合TIMI评分对UA/NSTEMI患者进行10年生存率危险分层的准确性要高于单独应用TIMI评分[23]。基线NT-proBNP联合GRACE风险评分对ACS患者近期及远期主要不良心血管事件(MACE)发生率的预测能力强于单独应用GRACE评分[24]。

心房钠尿肽(ANP)可以反映左心功能及心房压力，心房钠尿肽前体中间部分(MR-proANP)可以在循环中稳定存在。研究表明，MR-proANP是AMI患者360 d内死亡及再发AMI的独立预测因素[25]，其联合TIMI评分模型对AMI患者不良预后的预测能力高于单独应用TIMI评分。

3.2 参与炎性反应的生物标志物

生长分化因子-15(GDF-15)参与了受损组织细胞的炎性反应及凋亡过程，其联合NT-proBNP、血管病变严重程度及临床危险因素可以较好预测NSTEMI患者再次发生AMI等心脏不良事件的风险[26]。

可溶性ST2及其配体白细胞介素-33(IL-33)具有减轻心肌细胞肥大及纤维化的作用。对于STEMI患者，IL-33>5.4 pg/mL是患者30 d及1年内死亡的独立危险因素，而ST2水平联合NT-proBNP及GRACE评分对于STEMI患者20 d内死亡的预测性较好[27]。

巴西的一项研究发现，C反应蛋白(CRP)、IL-1β、IL-12、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、CXC趋化因子9(CXCL9)和CC趋化因子2(CCL2)等炎性因子与NSTEMI患者院内发生心脏不良事件相关，提出炎性评分模型联合GRACE评分对患者院内不良心脏事件发生的预测价值明显提高[28]。近年来研究显示，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种与心肌梗死急性期及后续炎性反应有较强相关性的炎性因子，具有心血管保护作用，MiF在心肌梗死急性期与其他炎性因子的升高具有相关性，可以预测梗死心肌的面积，从而预测AMI患者的预后[29]。

3.3 参与氧化应激的生物标志物

捷克的一项研究发现，在反映心肌细胞坏死、氧化应激、炎性反应、细胞外基质代谢与重构、内皮功能、血流动力学等方面的21个生物标志物中，仅BNP、NT-proBNP、超氧化物歧化酶(SOD)、硝酸盐/亚硝酸盐等因子联合GRACE评分对STEMI患者行急诊PCI后1年死亡率及因心力衰竭再入院率有较好的预测价值，故提出了GRACE-NP评分模型[30]。

3.4 小分子蛋白生物标志物

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)与ACS患者出现的急性心力衰竭、早期左室收缩功能降低、左室重构、炎性反应及急性肾功能损伤等病理生理过程相关。一项前瞻性观察性队列研究发现，NGAL联合TIMI评分预测STEMI患者行急诊PCI后1年死亡率的能力强于单独应用TIMI评分[31]。

富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61(Cyr61)是在血管再生、炎性反应及纤维组织修复中具有重要作用的细胞基质蛋白。血浆中Cyr61的水平是ACS患者30 d及1年内全因死亡的独立预测因素，而且Cyr61联合GRACE风险评分模型对患者1年内全因死亡的预测能力高于单独应用GRACE风险评分及超敏肌钙蛋白T联合GRACE风险评分[32]。

4 总结及展望

目前临床上广泛应用的风险评分模型，如GRACE评分和TIMI评分，对ACS患者早期风险评估及治疗策略选择具有良好的指导价值。此外，PURSUIT评分等其他风险模型也可以对ACS患者进行危险分层，但在判断患者远期预后时准确性稍差，或尚未进行全球多中心验证，因而未被广泛应用。通过多项风险评分模型的比较可以发现，临床高危因素与冠状动脉病变特点相结合能更准确地识别高危患者，指导长期治疗及随访方案的选择。目前临床应用的风险评估模型仍缺乏介入治疗相关变量的参与比重。近年来，越来越多的研究关注到了生物标志物，尤其是新型标志物对ACS早期评估、早期危险分层的作用。未来仍然需要进行大规模临床研究来探讨这些生物标志物的预测价值，并将它们纳入到风险预测模型中。