CTRP家族与糖尿病及其并发症

徐佳佳 张慧娟

哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌科 150000

脂肪组织不仅是机体能量的储存器官，而且是一个重要的内分泌器官，分泌和表达多种蛋白质，如脂联素、抵抗素、瘦素等[1]。新近研究表明，补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)属于脂肪细胞因子超家族，可以直接或间接的调节葡萄糖代谢，影响胰岛素敏感性，调控炎性反应，与糖尿病及其并发症密切相关。

1 CTRP家族成员的结构与组织表达

CTRP家族由一组高度保守，与脂联素结构相似的蛋白质组成[2]。其属于C1q家族的小分泌蛋白,共包括15个成员，分别为CTRP 1～15，每个成员都有一个共同的结构，分别由氨基末端的信号肽、一个短的可变区域、一个胶原样结构域和一个羧基末端的球形结构域组成，其中羧基末端球形结构域是发挥生物学功能的重要结构。各个成员均可形成同源三聚体，多数成员可形成同源六聚体或高分子量的多聚体。CTRP蛋白家族在组织表达中存在差异，其中，脂肪组织中表达CTRP家族种类最多，包括CTRP1～7、CTRP9、CTRP11～13。肺和睾丸主要表达CTRP7、CTRP8，胎盘主要表达CTRP1、CTRP3、CTRP6、CTRP10，心脏主要表达CTRP1、CTRP9，软骨细胞主要表达CTRP3，同时发现CTRP5在人视网膜色素上皮细胞特异性表达。

2 CTRP家族与糖尿病

2.1 CTRP家族与糖代谢 CTRP家族成员通过调控糖代谢，降低血糖。研究显示，重组CTRP1可激活分化的小鼠肌管中蛋白激酶B(Akt)和p44/42丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，Akt的激活增加了葡萄糖转运蛋白4向质膜的转运，从而增强肌肉组织对葡萄糖的吸收[3]。Peterson等[4]在培养大鼠H4IIE肝细胞中发现，重组CTRP1并没有改变AMPK信号途径、葡萄糖输出、糖异生基因表达，而是激活骨骼肌中AMPK信号途径，使乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，增强脂肪酸氧化和能量消耗。以上研究表明，肌肉组织可能是CTRP家族成员降糖的作用靶点，并且直接影响肌肉组织中的信号通路和糖代谢。

临床试验发现，与对照组相比，糖尿病前期者与2型糖尿病患者血浆CTRP3水平明显降低[5]，表明CTRP3可能与血糖有密切联系。相关动物实验也证实了这一点，Peterson等[6]通过重组蛋白CTRP3给药，发现野生型小鼠和肥胖ob/ob小鼠中血浆CTRP3水平增加3倍，血糖水平明显降低，并且未影响胰岛素、胰高血糖素和脂联素水平；其原因是CTRP3激活肝脏中Akt信号通路，抑制肝脏糖异生酶的表达。表明CTRP3作为一种新的脂肪因子，在糖代谢中起重要作用。另外研究发现，过表达CTRP9可以降低ob/ob小鼠血糖水平，同时，CTRP9可以刺激分化的肌管中AMPK、Akt和p44/42 MAPK磷酸化[7]。CTRP12可通过激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt信号通路，抑制肝细胞糖异生，促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取，增强糖尿病小鼠脂肪组织和肝脏的胰岛素信号转导。以上均表明CTRP家族成员作为新的脂肪因子，可以通过多种机制调节糖代谢，将可能成为新的一种抗糖尿病因子[8]。

但Bai等[9]最新临床相关试验显示，与对照组相比，2型糖尿病患者血清CTRP1水平明显升高，差异具有统计学意义，而CTRP9与CTRP13无明显差异；行口服葡萄糖耐量试验2 h后，血清CTRP1水平显著升高，这些脂肪因子在糖尿病患者中没有降低反而升高，可能为机体保护机制的反馈调节使患者脂肪组织合成增多，亦有可能存在其他因素影响CTRP家族水平，故CTRP与糖尿病的机制需要进一步研究。

2.2 CTRP家族与胰岛素抵抗 Xin等[10]发现，CTRP1不仅增加脂肪细胞对葡萄糖的利用率，并且通过作用于胰岛素受体底物(IRS)-1 Ser1101的磷酸化，降低胰岛素抵抗。动物实验表明，CTRP1过表达可以增加外周组织胰岛素敏感性，提示CTRP1在胰岛素抵抗中发挥重要作用[11]。相关临床试验发现，糖尿病患者循环CTRP1水平与胰岛素抵抗程度呈负相关[12]。

CTRP3可以通过减轻炎性反应和改善胰岛素信号转导而改善胰岛素抵抗。研究人员将重组CTRP3作用于胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞，结果白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的释放减少，抑制炎性反应，并且增加胰岛素敏感性；此外，CTRP3还增加了PI3K和Akt及葡萄糖转运蛋白4 mRNA的表达，从而改善胰岛素信号转导，提高胰岛素敏感性[13]。这些研究表明CTRP3直接影响脂肪细胞内信号通路，抑制脂肪组织炎性反应，对抗胰岛素抵抗的发生。

另有实验表明，尽管在肥胖小鼠模型中CTRP12 mRNA水平受到抑制，但给予抗糖尿病药物罗格列酮后可上调该因子的表达，提示其在促进胰岛素敏感性方面可能起作用。给予腺病毒载体介导的CTRP12可降低肥胖小鼠脂肪组织中巨噬细胞的积累和促炎基因的表达[14]。表明CTRP12可以通过抑制脂肪组织炎性反应，阻止胰岛素抵抗的发生，增加胰岛素敏感性，对糖尿病的防治可能起到关键性作用。

3 CTRP家族与糖尿病并发症

3.1 CTRP家族与糖尿病大血管并发症 以往的研究提示，CTRP9对大血管具有保护作用[15]。已证实CTRP9可减轻糖尿病小鼠主动脉内皮细胞活性氧簇的产生，抑制氧化应激，且增加内源性抗氧化酶的表达，提示CTRP9对高糖诱导的氧化应激具有保护作用[16]。线粒体生物合成已被发现有助于减轻氧化应激作用[17]。研究报道，在高糖处理的内皮细胞线粒体生物合成过程中，过氧化物酶体增殖物活化受体γ协同刺激因子-1α(PGC-1α)是一种重要的辅激活因子，PGC-1α在内皮细胞中的过度表达可上调线粒体膜电位和抑制细胞凋亡[18-19]。沉默信息调节因子1(SIRT1)介导的PGC-1α去乙酰化是激活线粒体脂肪酸氧化基因所必需的[20]。Cheng等[16]表明，CTRP9可以通过上调PGC-1α和SIRT1表达，增加线粒体的合成，提示CTRP9可以减轻氧化应激，增加线粒体合成从而保护内皮细胞功能。

3.2 CTRP家族与糖尿病微血管并发症 临床研究显示，在糖尿病视网膜病变非增殖期患者玻璃体中血管内皮细胞黏附因子-1(VCAM-1)水平升高，而VCAM-1水平可能反映内皮细胞损伤[21-22]。Yan等[23]发现，CTRP3可以通过激活AMPK信号通路，抑制在高糖诱导下视网膜微血管内皮细胞VCAM-1的表达，ELISA法检测人血清中CTRP3含量，与对照组相比，糖尿病视网膜病变非增殖期与增殖期患者血清CTRP3水平逐渐降低，提示CTRP3对糖尿病视网膜病变的保护作用，其机制可能为CTRP3通过激活AMPK通路抑制VCAM堆积，保护视网膜微血管内皮细胞。糖尿病心肌病是糖尿病患者心力衰竭的主要诱因[24]。研究发现，在糖尿病大鼠心肌细胞中CTRP3表达明显降低，敲除CTRP3基因后发现，心肌细胞氧化应激与炎性因子表达增加，心肌细胞存活率降低。通过链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠心脏损伤和心功能减退模型，发现CTRP3可以改善糖尿病引起的心脏损伤与心功能不全[25]。结果表明，CTRP3具有治疗糖尿病心肌病变的潜力，机制为通过激活AMPK通路，抑制氧化应激与炎性因子的表达，减少心肌细胞死亡，保护心功能。这也为治疗糖尿病心肌病提供了一种很有前景的方法。

综上所述，CTRP家族成员作为新发现的脂肪因子，与糖尿病以及糖尿病并发症存在密切关系。但现在的研究仍然十分局限，其生物作用需要更多临床试验支持。因此，深入了解CTRP家族将有助于加深对疾病的了解。