睡眠与糖脂代谢关系的研究进展

曾华蓉 叶向荣 刘超,2

1北京中医药大学附属厦门医院内分泌科 361000；2南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科 210029

随着生活节奏的加快以及日趋激烈的竞争等环境因素的改变，糖尿病、脂代谢异常、肥胖等代谢紊乱的患病率逐年升高。2013年的全国流行病学调查显示，我国糖尿病患病率为10.9%，糖尿病前期患病率为35.7%，位居全球第一[1]。2012年另一项全国流行病学调查显示，我国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，相较于2002年呈大幅度上升[2]。此外，全球范围内共有约1.077亿儿童和6.037亿成人为肥胖，肥胖总体患病率分别为5.0%和12.0%，其中，中国已成为肥胖人口最多的国家[3]。糖、脂代谢紊乱患病率的增加不仅增加国民经济负担，亦会增加心、脑血管疾病的发生及死亡风险。因此，如何有效控制糖、脂代谢紊乱，对于防控心、脑血管疾病及减少国民经济负担具有重要意义。

近年来，受工作和生活压力、情感困扰、手机上网和睡眠环境等因素的影响，失眠人数逐年增加。2018年一项研究报道显示，全球成年人中，61%存在某种影响睡眠的医学问题，四分之一的成年人失眠(26%)和五分之一的人打鼾(21%)[4]。而糖、脂代谢紊乱的发生常与生活方式有关，故睡眠与糖、脂代谢紊乱的关系备受关注。越来越多的研究提示，睡眠时间、质量及相关行为障碍等均能影响糖、脂代谢紊乱的发生及发展，但目前研究结果并不一致。本文综述睡眠对糖、脂代谢的影响，为糖、脂代谢紊乱的有效防治提供参考。

1 睡眠时间与糖、脂代谢的关系

1.1 睡眠时长与糖、脂代谢的关系

1.1.1 睡眠时长与糖尿病患病风险 过去50年，人们睡眠时间缩短了1.5～2.0 h，但同一时期糖尿病的患病率亦成倍增加，说明睡眠时间与糖尿病的发生可能存在一定关系[5]。Shan等[6]的荟萃分析显示，睡眠时间和2型糖尿病的发病风险之间存在U形的剂量反应关系，每天睡眠时间7～8 h者2型糖尿病的发病风险最低，睡眠时间不足(≤5～6 h/晚)和睡眠时间较长(>8～9 h/晚)的人群2型糖尿病的发病风险均显著增加，这可能是因为睡眠时间与胰岛素抵抗存在U型关系[7]。

但日本的一项研究表明，使用体重指数(≥25 kg/m2)分层后，睡眠过多(≥8 h/晚)与睡眠不足(≤5 h/晚)仅在肥胖组与糖尿病患病率存在关联[8]。不仅如此，瑞典的一项前瞻性研究表明，睡眠时间不足(≤5 h/晚)仅能增加男性糖尿病的发病风险，而对女性无显著影响[9]。美国学者则发现，成年人睡眠时间不足(≤5 h/晚)与糖尿病发病相关，但睡眠过多(≥9 h/晚)并非如此[10]。由此可见，睡眠时长与糖尿病的发生受性别、肥胖、地域等影响，所得研究结果存在一定差异。

我国对睡眠的重视程度较低，关于睡眠与糖尿病相关性的大型研究较少。徐州市一项基于社区的基线调查显示，睡眠时间<6 h/晚和>8 h/晚均能增加糖尿病的患病风险[11]。但中国慢性病前瞻性研究对浙江省桐乡市的基线调查发现，睡眠时长与糖尿病的患病率仅在女性中存在影响，且具有明显的U形剂量关系，而在调整了可能的混杂因素后，睡眠时间不足(≤5 h/晚)和过长(≥10 h/晚)仅在绝经后妇女中与糖尿病存在关联[12]。

1.1.2 睡眠时长与血糖控制 不健康的睡眠时间不仅影响糖尿病的发生，还能增加糖尿病患者血糖控制的难度，进而加速糖尿病相关并发症的发生和发展。日本对4 870例≥20岁的2型糖尿病患者研究发现，在调整了可能影响结论的混杂因素后，与6.5～7.4 h/晚的睡眠时间相比，睡眠过多或不足与高HbA1c有关[13]。Lee等[14]对来自日本、美国、中国、韩国等地的7项研究进行荟萃分析，发现2型糖尿病患者睡眠不足和睡眠过多均与高HbA1c及空腹血糖水平有关，因此，睡眠时间和血糖控制亦存在U型剂量关系。

但韩国的一项研究表明，虽然2型糖尿病患者每天睡眠7 h时，HbA1c水平最低，睡眠时间和血糖控制之间存在U形剂量关系，但这种关联受糖尿病病程的影响，在调整混杂因素后，差异无统计学意义[15]。而来自中国天津的一项横断面研究则显示，仅睡眠不足与血糖控制水平有关[16]。

1.1.3 睡眠时长与肥胖和脂代谢异常的患病风险 睡眠时间过长虽会导致体重增加，但与肥胖的相关性不显著，而睡眠不足在成人中则使肥胖风险增加约55%。美国的一项研究表明，全天睡眠时间被限制在4 h以内，5 d后平均每人体质量增加1 kg[17]。不过，也有研究显示，通过13年的随访，睡眠持续时间与肥胖无关[18]。而对于青少年及儿童而言，睡眠不足对脂代谢的影响更大。巴西的一项青少年(10～19.9岁)研究发现，与睡眠时间≥8 h/晚相比，睡眠不足(<8 h)更有可能出现体重指数增加和上腹部脂肪堆积[19]。而Chantelle等[20]研究发现，睡眠不足儿童肥胖风险增加56%～89%，还会导致体脂和腰围增加，因此，与睡眠不足有关的体重指数增加可能是由于脂肪组织的沉积增加所致。

1.2 睡眠时间变化与糖、脂代谢的关系 除了睡眠时间长短会影响糖、脂代谢外，改变习惯性的睡眠时间亦能增加糖尿病发生的风险。美国的一项研究发现，与睡眠时间不变相比，睡眠时间比过去增加≥2 h/晚的调查对象，糖尿病发病风险升高[21]。而伦敦的一项研究亦表明，睡眠时间增加≥2 h会增加糖尿病发病的风险，但睡眠时间减少却未发现统计学差异[22]。

1.3 睡眠时间导致糖、脂代谢紊乱的机制 睡眠时间导致糖代谢紊乱的机制尚未完全明确，可能是由于睡眠过多或不足影响胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能所致，但受性别、种族的影响而存在一定差异[23]。此外，睡眠不足可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，并使交感神经兴奋，儿茶酚胺和皮质醇水平升高，由此导致代谢障碍。但有些研究则显示，睡眠不足的患者葡萄糖稳态受损与血皮质醇及儿茶酚胺水平无关[24]。

实验研究显示，睡眠时间不足能增加胃内生长素释放肽的分泌，减少瘦素的分泌，降低厌食肽YY，导致机体对食物特别是对高热量食物如脂肪和碳水化合物丰富的食物的食欲增加，增加日热量摄入，从而增加糖、脂代谢紊乱的发生和发展[25]。此外，睡眠时间不足者炎性反应通路可被激活，导致白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子-α等分泌增加，又可降低睾酮、促甲状腺激素水平，影响生长激素分泌，改变脂肪因子分泌，从而增加糖、脂代谢紊乱的发生风险[24]。McMullan等[26]研究还发现，睡眠不足者褪黑激素分泌减少，而其代谢途径与糖尿病存在显著关联。

2 相关睡眠行为与糖、脂代谢的关系

2.1 晚睡 时型即人们对睡眠和日常活动的习惯性时间安排，早晨时型的人群习惯于早睡早起和在早晨进行活动，而夜间时型的人群睡觉时间较晚并习惯于夜间活动。Merikanto等[27]发现，与早晨时型的人群相比，夜间时型的人群患糖尿病的风险更高，且这种关联性独立于睡眠时间和睡眠质量。Reutrakul等[28]发现，时型与2型糖尿病患者的血糖控制也存在关联，夜间时型的患者血糖控制情况较差。晚睡的人对食物的渴望更高，而摄食增加可能导致肥胖风险增加[29]。对学龄儿童和青少年的研究一致发现，晚睡会导致肥胖风险增加，而与延长睡眠时间无关，但对于学龄前儿童(3岁)早于7:00 am起床会增加肥胖风险，但晚睡不会增加肥胖风险[20]。

2.2 午睡 一般的观念认为，午睡是一种习惯，反映了人类的昼夜节律(午餐后的倾向)，对健康应该有益[30]。但多数研究发现，频繁且较长时间的午睡，增加了糖尿病的发病风险，每天午睡超过1 h患糖尿病的风险可增加31%[31]。Baoying等[32]研究发现，有午睡与没有午睡的人相比，有午睡的人空腹胰岛素、甘油三酯、糖化血红蛋白、稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均较高，与不午睡或者午睡时间小于1 h的成人相比，午睡时间超过1 h者空腹血糖较低，但餐后2 h血糖较高，且高密度脂蛋白-胆固醇较低；此外，长时间的午睡还可增加肥胖的发病风险[33]。

然而，午睡具有强烈的文化蕴意，在不同的文化背景下比较研究结果是很重要的，对于中国和美国人群，午睡是患糖尿病的危险因素，但对于芬兰人群，除非考虑体重指数的因素，否则频繁的小睡和2型糖尿病之间存在着非显著的联系。此外，午睡亦受年龄、疾病的影响，午睡与中国老年人糖尿病或空腹血糖升高相关，而对于绝经的白种妇女，午睡可能只是患糖尿病所致的结果[34]。

午睡引起糖、脂代谢紊乱的机制可能为从白天睡眠中醒来会增加交感神经系统的活动，这可激活肾素-血管紧张素系统，并增加皮质醇水平，从而导致胰岛素抵抗和高血糖。此外，长时间的午睡和非快速眼动睡眠阶段(REM)有关，葡萄糖耐受会随着昼夜节律的改变而改变，午睡打乱了昼夜节律，改变葡萄糖耐受水平，从而增加患糖尿病的风险[35]。

2.3 打鼾 打鼾可导致糖、脂代谢紊乱，而这可能与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)有关。越来越多的证据表明，OSAS可导致血脂异常、胰岛素抵抗、糖耐量异常和2型糖尿病发病风险增加，并与糖尿病微血管并发症发生相关[36]。

在OSAS患者中，糖尿病患病率比普通人群增加20%～67%，且OSAS与2型糖尿病的发展独立相关，未经治疗的OSAS患者血糖控制情况更差，HbA1c水平升高[37]。其机制考虑以下几个原因：(1)间歇性低氧所致胰岛素抵抗。(2)一些促炎因子如C反应蛋白、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α等升高以及IL-10、胰岛素样生长因子-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-3下降，导致胰岛素敏感性下降，发生胰岛素抵抗。(3)间歇性低氧影响体内脂肪因子水平，出现脂联素水平下降，瘦素、抵抗素等水平升高，导致胰岛素抵抗。(4)氧化应激增加导致胰岛素抵抗。(5)β细胞凋亡速度加快所致糖代谢异常[38]。

基于OSAS能引起胰岛素抵抗和糖尿病的假设，已开展持续正压通气(CPAP)对OSAS治疗是否可以逆转对患者葡萄糖耐量和胰岛素敏感性等有害影响的研究，但目前结果不一，9项随机对照试验中，只有4项研究证明CPAP有益[39]。Grimaldi等[40]研究认为，CPAP的使用限制在4 h/晚不能充分治疗REM相关的呼吸困难或不足，而这恰好与HbA1c水平相关，故只有通过延长CPAP治疗(即7 h/晚)，才能对血糖控制进行微小的改善，以达到临床显著改善HbA1c水平的目的。

OSAS所致的慢性间歇低氧还与血脂异常独立相关，而这可能与脂质在肝脏合成增加、促进脂质过氧化和抑制脂质的清除有关。此外，OSAS可导致脂肪在肝脏过度沉积，增加非酒精性脂肪性肝病的发生风险，并与肝纤维化和炎性反应有关[41]。

2.4 入睡困难 Nilsson等[42]用non-validated问卷(两个问题)来判断入睡困难和使用安眠药对糖代谢的影响，在平均15年的随访中发现，2型糖尿病的风险分别增加52%和78%。然而，Hayashino等[43]研究并未发现入睡困难与2型糖尿病的相关性。

3 不规律的睡眠习惯与糖、脂代谢的关系

动物和人体模型都有强有力的证据表明，睡眠紊乱和生物钟失调会导致体重增加、肥胖和糖代谢紊乱，故夜班、轮班的人群糖尿病、肥胖等发生率高于普通人群[44]。此外，由于现代工作繁忙，人们睡眠不足通常在1周内累积，并在周末补充睡眠。一项研究表明，如果睡眠不足能在周末得到补充，则可增加胰岛素敏感性并降低HOMA-IR[30]。而对儿童和青少年的研究也表明，与每天睡眠时间超过10 h的儿童相比，那些在工作日、周末或节假日持续睡眠小于8 h的儿童肥胖发生风险增加，故在周末或节假日补充睡眠是有益的，而2～4岁时不规律的睡眠习惯还与成年后的肥胖风险独立相关[20]。

4 睡眠质量与糖、脂代谢的关系

睡眠质量评估通常使用匹兹堡睡眠质量调查表(PSQI)，5分以上综合得分表明睡眠质量不佳。基于PSQI，多数研究表明，睡眠质量较差会导致2型糖尿病的发病率升高，但睡眠质量差却与2型糖尿病患者HbA1c水平无关，HbA1c的降低并不能改变2型糖尿病患者睡眠质量差的严重程度[45]。在2型糖尿病患者中，有55%的患者睡眠质量较差，且血糖控制欠佳的患者睡眠质量较差，而睡眠较差的患者胰岛素抵抗发生率更高[46]。Cho等[47]发现，排除年龄、性别、体重指数、HbA1c和药物的影响，糖尿病病程与PSQI评分呈负相关。

5 睡眠结构与糖、脂代谢的关系

睡眠结构分为REM和深度睡眠阶段(第一阶段、第二阶段、第三阶段也称为慢波睡眠)，睡眠结构的改变与糖、脂代谢紊乱相互影响。多数研究表明，2型糖尿病患者慢波睡眠减少，REM增加，而抑制慢波睡眠会导致胰岛素敏感性降低和糖耐量减低，故慢波睡眠减少即深度睡眠阶段减少可促进糖尿病及其相关并发症的发生[30]。对7～17岁的儿童研究发现，减少REM时间和密度会增加肥胖的风险，而对12～18岁青少年研究发现，肥胖患者第一阶段睡眠及慢波睡眠时间更长[20]。

综上所述，睡眠健康对糖、脂代谢紊乱的治疗和预防具有重要作用，睡眠稳态包括睡眠时间、质量、结构等的破坏，均会引起糖、脂代谢异常，其机制可能与下丘脑-垂体-靶器官轴的激活、交感神经兴奋、昼夜节律紊乱、脂肪因子改变、全身炎性反应和氧化应激增加有关，这为今后糖、脂代谢紊乱的治疗思路以及药物靶向的研发提供一定方向。

值得关注的是，目前的研究亦存在一定局限性，首先是对睡眠过长或不足没有统一的定义，对睡眠时间的定义亦比较模糊，有些研究使用全天总睡眠时间，有些则使用夜间睡眠时间，这导致研究结论不统一，无法相互比较；其次，除实验研究外，多数研究采用研究对象自报睡眠时间，缺乏对真实睡眠时间的客观测量，影响研究可靠性；再者，多数的研究，无论是观察性的、前瞻性的还是试验性的，都没有确定或调整过3种已知的促进糖、脂代谢紊乱发生的因素(能量摄入、能量消耗、家族病史)，这可能使研究结果存在一定的偏差，而研究对象在研究过程中调整治疗药物如降糖药等常常被忽略，这些药物对睡眠-觉醒行为的作用，亦会对研究结果产生影响，这是今后研究工作需注意的问题。最后，目前大多数关于睡眠的研究都集中在2型糖尿病上，关于1型糖尿病患者的信息是有限的，尽管有初步证据表明，睡眠参数和睡眠结构对这一人群的血糖控制起重要作用，而睡眠在其他类型的糖尿病中的作用研究甚少，仍需进一步探索。