8-异前列腺素在呼吸系统疾病氧化应激损伤机制中的研究进展

武艳旭 李向阳

复旦大学附属华东医院呼吸内科,上海200040

氧化应激(oxidative stress,OS)是指由于氧自由基过量生成和/或细胞内抗氧化防御系统受损导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚积,进而对机体造成损害的病理状态。OS和炎症可随年龄的增加而增加[1],导致气道重塑及肺功能变化[2],在各类呼吸系统疾病中均发挥作用。8-异前列腺素(8-isoprostane,8-iso-PG)是一种能准确、稳定的反映体内脂质OS水平的理想的生物标记物,被广泛用于OS损伤的研究。现就8-iso-PG在呼吸系统疾病OS损伤机制中应用的研究进展作一综述。

1 8-iso-PG

自由基和活性氧催化细胞膜上的花生四烯酸脂质过氧化产生多种异前列腺素的异构体,其中8-iso-PG是异构前列腺素中最主要的成分。8-iso-PG化学性质稳定,在OS状态下大量生成,形成过程不易受食物脂质含量的影响。Kurti等[3]的研究就指出系统性8-iso-PG仅在运动量少的男性受试者进食中、高脂饮食后会有所增加,而在气道中无明显变化。8-iso-PG可以被氧自由基清除剂抑制,8-iso-PGF2α具有特征性F前列腺素环,是异构前列腺素中研究最多的一种,存在于人体液及组织中,肺组织最多。8-iso-PGF2α具有较强的极性,OS 损伤可使细胞膜上酯化的8-iso-PGF2α增多,细胞完整性受到破坏,流动性发生改变,从而导致细胞的结构及功能受损,甚至死亡,是多种呼吸疾病致病过程中重要的病理介质。8-iso-PG的降解主要是通过脱氢、C13位双键裂解和β氧化而实现,最终通过尿液排出体外。

2 常见呼吸系统疾病中的OS损伤

2.1支气管哮喘(哮喘) 哮喘是儿童时期常见的呼吸系统疾病,我国总体患病率为1.24%。气道炎症是气道高反应性及所有类型哮喘的共同病理基础,存在于哮喘的整个病程。多项研究已证实哮喘患者体液中8-iso-PG水平较健康人群升高,并与哮喘严重程度、发作次数及OS呈正相关[4-6],因此8-iso-PG是反映哮喘患者气道炎症和OS水平的有效指标。Barreto等[7]在运动性支气管痉挛儿童的研究中发现OS在气道高反应性中起到一定作用。Wan等[8]的研究证实了哮喘患者8-iso-PG水平呈显著季节性改变,为季节性哮喘发作提供病理依据。但是8-iso-PG水平在轻度哮喘患者可能无明显改变[9]。

哮喘的新型中心假说认为母亲产前创伤性应激可导致儿童期哮喘患病风险增加且肺功能减退,而OS在其中起关键作用。通过检测8-iso-PG评估母体内OS水平及抗氧化状态可对该致病机制下的儿童呼吸结局进行研究。而有关哮喘患者中8-iso-PG的相关研究有必要进一步进行,并量化具有临床意义的检测值范围,这对哮喘患者OS机制的研究及哮喘诊断、治疗、评估预后均有重要价值。

2.2COPD我国COPD患病率高达8.2%,而氧化和抗氧化失衡是其重要发病机制之一。Ko等[10-11]的研究表明在COPD患者中8-iso-PG浓度较对照组增加,且急性期水平高于稳定期。吸烟可导致COPD患者体内OS水平急性增加[13]。过量的氧自由基在多个方面参与COPD病理生理过程,8-iso-PG可作为评估COPD患者病情程度、进展及急性发作的有效生物标记物。Fisher-Wellman等[12]的研究已经证实,老化和呼吸道疾病的发展都伴随着更高的气道8-iso-PG水平。Kurti等[13]的一项在老年人群中进行的研究也表明老年女性较老年男性及年轻对照组具有更高的气道8-iso-PG水平。而更多的超越年龄、性别背后的潜在致病因素值得我们进一步探索。

2.3OSAHSOSAHS是一种病因不明的睡眠呼吸疾病,特征表现为夜间睡眠时正常氧与低氧反复交替。Carpagnano等[14]和Antonopoulou等[15]的研究证实炎症和OS是OSAHS患者的呼吸道特征,并且8-iso-PG水平与OSAHS严重程度相关。Minoguchi 等[16]的研究提示OSAHS患者中8-iso-PGF2α水平升高,且重度患者高于轻度患者,经无创呼吸机持续正压通气治疗后可明显下降,故8-iso-PGF2α可作为评价OSAHS患者OS损伤程度及评估治疗效果的可靠指标。Cherneva等[17]的研究证实8-iso-PG可作为非嗜睡性OSAHS患者血管损伤的标志物。Wang等[18]在大鼠动物模型中证明间歇性低氧可激活Nrf2/HO-1信号通路,引起8-iso-PG等一系列炎性因子的改变。OSAHS与2 型糖尿病在危险因素、流行病学和发病机制方面具有相关性,OSAHS被认为是2型糖尿病发病的独立危险因素。近年来研究发现,氧化产物过多可致胰岛β细胞损伤甚至凋亡,而慢性间歇性低氧加剧了OS,因此OS可能是2型糖尿病及其并发症发生、发展的源头。Badran等[19]研究证实慢性间歇性低氧引起糖尿病小鼠血管一氧化氮合酶解耦,加剧内皮功能障碍,过程中8-iso-PG水平升高,进而解释了OS对糖尿病小鼠的不利影响。因此,研究8-iso-PG的作用机制有助于明确OSAHS相关的一系列代谢疾病的致病机制并提供诊疗新思路。

2.4ARDS ARDS是临床常见的呼吸系统急危重症,病死率高达40%,其发病与肺部炎症反应过度及表达失控相关,肺泡上皮细胞、血管内皮细胞及中性粒细胞通过释放多种因子参与并介导炎性反应过程。8-iso-PG是ARDS患者气道OS状态的敏感标记物,通过对8-iso-PG的检测有助于对ARDS 发病机制及炎症过程的认识。我国张文彬等[20]证明通过检测机械通气患者呼出气冷凝液中8-iso-PG水平可以了解肺部OS程度,有助于中重度ARDS的诊断和病情评估。但Vaschetto 等[21]的研究表明ARDS 和非ARDS患者呼出气冷凝液中的8-iso-PG水平差异无统计学意义。

2.5肺结节病 肺结节病是一种非干酪样坏死的上皮肉芽肿病变,可侵犯全身各器官,最常累及肺部及肺门、纵隔淋巴结。肺结节病病因及发病机制不明,Piotrowski等[22]在肺结节病患者中检测到8-iso-PG水平升高,推测其致病过程与OS损伤相关。对8-iso-PG等炎性指标的研究可为明确肺结节病疾病进展、预后及气道炎症情况、纤维化水平提供途径。

2.6囊性纤维病 囊性纤维病是由基因缺陷所致的遗传性疾病,Montuschi等[23]在囊性纤维病患者中测得8-iso-PG水平升高,呼出气中8-iso-PG的水平变化提示囊性纤维病患者气道的氧化环境发生了改变[24]。上皮表面氧化环境的改变可能导致进行性肺部疾病的发生。推测OS损伤机制在囊性纤维病患者致病过程中亦发挥作用,并可通过8-iso-PG量化OS水平。

2.7间质性肺病(interstitial lung disease,ILD) ILD确切的病因及发病机制尚不清楚,但已有研究认为OS在ILD的发生、发展中起了关键作用[25]。特发性肺纤维化和肺结节病患者的肺泡灌洗液中游离8-iso-PG水平显著增加[26]。有试验证明8-iso-PG是反映ILD 气道炎症及OS情况、判断疾病严重程度、评价抗氧化药物疗效的有效指标[27]。但8-iso-PG在ILD 发病中所起的作用尚不十分清楚,可能与氧化损伤后肺泡基底膜破坏、肺泡上皮屏障受损导致大量细胞因子和炎症介质聚集,同时促使成纤维细胞增生、细胞外基质沉积,最终参与肺纤维化的形成相关。

2.8石棉肺或硅沉着病 石棉肺是长期吸入石棉粉尘并沉积于呼吸细支气管和肺泡壁所致引起进行性、不可逆的肺间质炎症和纤维化,有研究证实石棉肺患者体内的8-iso-PG含量升高[28-29]。硅沉着病是主因长期吸入含游离SiO2粉尘微粒而引起的以硅结节形成和肺广泛纤维化为病变特征的疾病。晶态SiO2颗粒与吞噬细胞的相互作用以及伴发纤维源性细胞因子的释放发生的炎症被认为是纤维化发生前的早期事件的基础。SiO2粒子可诱发OS并参与硅沉着病相关的致癌作用。理想的生物标记物是在纤维化开始之前就可以评估疾病发生的早期事件和炎症阶段。Fukui等[30]的研究通过检测8-iso-PGF2α和羟基十八二烯酸水平探索SiO2所致的肺部OS早期阶段变化情况。由于石棉肺和肺硅沉着病均不可治愈,因此基于致病机制的早期临床干预具有重要意义。

3 小结

OS损伤参与多种呼吸系统疾病的发生、发展过程,控制OS水平可减轻氧自由基对血管、组织、器官的损伤。合理生物标记物的选择应考虑其相对易测性、稳定性、敏感度和检测过程患者的耐受性等。8-iso-PG是反映体内OS状态较稳定的生物标记物,对8-iso-PG的深入研究可为体内氧化与抗氧化平衡机制提供必要的分子生物学基础,从而提高对OS相关疾病的认识。通过研究8-iso-PG在呼吸系统致病过程中的作用,有望使此类生物标记物检测从科研走向临床,这将为探索各种OS损伤相关性疾病提供更广阔的思路及研究背景。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突