心肺运动试验在动脉型肺动脉高压患者中的应用进展

董芳 刘锦铭

1上海市第四人民医院呼吸内科200081;2同济大学附属上海市肺科医院肺循环科和肺功能室200433

心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是通过在活动平板、自行车测力计或手柄测力计上进行功率递增运动,并达到最大的运动负荷,这期间综合应用电子计算机、呼吸气体实时监测分析技术测得相应的各项参数。这种无创的检测方法经济实惠,操作步骤相对简便,具有较高的可重复性,能够快速的获得相应的各项通气、循环和气体交换的参数。它提供了关于运动能力以及运动中气体交换、呼吸器效能和心功能的重要信息,可准确检测心血管和肺部疾病患者的运动耐量、心肺储备功能和疾病严重程度,广泛应用于呼吸系统、心血管系统、造血系统、神经心理学和骨骼肌运动系统疾病的整体评估、心肺康复训练前运动方案的制订,肺移植和心肺联合移植的术前评估等[1]。动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是指各种原因导致的静息状态下肺动脉平均压≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa),肺动脉楔压≤15 mm Hg 同时合并有肺血管阻力＞3 Wood U[2]。PAH由于血管收缩、阻力增加,血管周围炎性细胞浸润,肺小动脉重塑和原位血栓形成等原因导致肺动脉压力升高,肺循环阻力增大,引起运动能力受损、右心功能障碍、右心衰,最终导致患者死亡[3]。通过CPET 检测可以定量、客观、全面地评估PAH患者的运动耐量及心血管储备功能,临床上广泛应用于PAH患者疾病严重程度和预后评估、药物治疗效果的评价,预测患者血流动力学变化情况等。本文就CPET 在PAH患者中的应用进展作一综述。

1 PAH患者CPET表现特点

PAH患者由于存在肺血管病变,疾病早期即可出现呼吸困难和疲劳等症状,导致运动耐量降低。通过CPET 检测发现PAH患者峰值分钟摄氧量(peak minute oxygen uptake,Peak VO2)、无氧阈(anaerobic threshold,AT)、峰值氧脉搏(peak oxygen pulse,Peak O2pulse)、摄氧量增加率和通气效率降低。纽约心功能分级与上述有氧功能和通气效率参数相关,但与静息肺血流动力学相关性较差[4]。这可能是由于运动过程中,肺泡通气量明显增加,但PAH患者由于肺动脉压力升高,肺血管阻力增大,心输出量不能随通气量的改变而增加,通气量与肺泡血流灌注失衡所致。另外还可能是由于低氧血症和低碳酸血症与异常的通气/灌注协同作用,导致气体扩散异常所致[5]。

2 CPET在PAH患者中应用的安全性

CPET 是衡量人体循环和呼吸功能水平的无创性心肺功能检测方法之一,目前普遍应用于临床,能全面、客观、定量地评价运动耐量和心脏储备功能。据报道,每10万次运动试验中,患者的死亡风险在2到5之间[1]。Harbaum等[6]研究发现,特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)患者可以通过运动,调节外周血单核细胞和循环细胞因子水平,产生免疫调节作用,从而改善患者的运动耐量。从IPAH患者的免疫和炎症观点来看,运动是安全的。目前无PAH患者行CPET 检查导致死亡的报道,PAH患者可以安全地进行CPET。但是对所有测试来说,患者的安全是最重要的,只有合格的人员才能监督测试。这些受过训练的人应该了解测试的风险、测试禁忌证和终止运动测试的标准。另外还必须进行适当的患者和设备方面地准备工作,并采取措施,确保严格控制影响所测运动反应有效性和重复性的因素。

3 CPET在PAH中的应用

3.1CPET 在PAH早期诊断中的作用 PAH早期症状不典型,常常表现为乏力、呼吸困难、胸闷等,在许多PAH患者中,直到肺动脉压明显升高,右心室功能不全才能确诊[7]。同样,仅在静息时测定肺动脉压不能检测到相当比例的运动诱发肺动脉高压(evaluating exercise-induced pulmonary arterial hypertension,EIPAH)。一些人认为,EIPAH是一个早期和更可治疗的阶段,而另一些人则认为EIPAH可能是一种稳定的疾病变体[8-9]。有研究者在疑为肺动脉高压的患者进行CPET 检查期间,通过尖端微压计肺动脉导管测量患者的血流动力学数据,发现在运动过程中,患者的肺动脉压力明显升高,氧气通气当量[即分钟通气量(minute ventilation,VE)与分钟摄氧量(minute oxygen uptake,VO2)的比值,VE/VO2]和二氧化碳通气当量[即VE 与分钟二氧化碳排出量(minute carbon dioxide output,VCO2)的比值,VE/VCO2]与运动时测量的肺动脉压力呈正相关,相关系数分别为0.78和0.80,但与Peak O2pulse 及Peak O2无明显相关性[10]。Schwaiblmair等[11]对53例临界PAH(静息状态肺动脉平均压在21～24 mm Hg之间)的患者分别在休息和手柄测试期间进行CPET 和右心导管检查。运动诱导的肺动脉平均压≥35 mm Hg 24例,肺动脉平均压＜35 mm Hg 29例,前者平均有氧能力较低[(15.2±1.2)ml·min-1·kg-1比(19.7±1.2)ml·min-1·kg-1],AT 时VE/VO2[(34.3±1.5)比(29.9±1.1)]、平均肺泡-动脉氧分压[(37.8±3.0)mm Hg比(26.8±2.4)mm Hg]、平均功能性死腔通气量(29.5%±2.7%)比(21.2%±1.7%)均较高,动脉平均值高于运动高峰时的呼气末二氧化碳梯度[(3.7±0.9)mm Hg比(0.4±0.8)mm Hg]。EIPAH的特点是过度通气引起肺血流灌注不平衡导致通气效率降低,CPET可用于鉴定EIPAH,并用于早期诊断PAH。

3.2CPET 用于分级PAH患者运动限制和疾病的严重程度 PAH患者早期即可出现运动耐量下降,通过CPET 可以检测PAH患者运动限制的严重程度。研究发现在IPAH患者中,静息和运动时的潮气末二氧化碳分压(partial pressure of end-tidal carbon dioxide,PETCO2)与疾病严重程度呈正比。Yasunobu 等[12]研究发现在IPAH患者中,Peak VO2占预计值百分比与肺动脉平均压呈显著正相关(r=0.59,P=0.000 7)。与正常对照组相反,IPAH患者的PETCO2水平从静息期到AT 期出现下降,并且在恢复期开始时PETCO2水平仍进一步升高。在静息期、AT期和峰值期,PETCO2水平随着Peak VO2占预计值百分比降低而呈比例下降(r=0.66～0.72,P值均＜0.001),并且随着肺动脉平均压增加也呈比例下降(r=0.51～0.53,P值均＜0.005)。一项对103 例PAH患者为期4.7年的随访研究发现[13],基线Peak VO2降低和通气效率AT 下VE/VCO2降低,反映了疾病的严重程度,并且疾病严重程度与纽约心功能分级相关。因此,通过CPET 检测可以对PAH患者运动限制和疾病的严重程度进行分级。

3.3CPET 用于监测运动介导的右向左分流 由于PAH患者的高肺血管阻力,右心房压力可能超过运动期间的左心房压力,导致通过卵圆孔未闭的右向左分流。如果肺部血液不能通过过度通气以补偿分流血液中的高二氧化碳和氢离子,则这种分流会干扰PaCO2和氢离子稳态。CPET可以监测PAH患者在运动中出现的右向左分流。当出现右向左分流时,CPET 表现为PETCO2突然持续增加,同时潮气末氧分压(partial pressure of end-tidal oxygen,PETO2)持续减少,呼吸交换率突然持续增加,脉搏血氧饱和度持续性降低[14]。Guo等[15]研究发现出现右向左分流PAH患者的Peak VO2、AT 和摄氧效率斜率均降低,而VE/VCO2斜率和最低VE/VCO2升高。分流患者的右心房平均压和肺血管阻力明显升高,心输出量和心脏指数显著增加。静息状态心输出量与AT 的运动参数(r=0.527,P＜0.001)、摄氧效率斜率(r=0.410,P＜0.001)和Peak VO2(r=0.405,P＜0.001)显著相关。

3.4CPET 用于评估药物疗效 肺血管扩张药如伊洛前列素、前列环素、西地那非及依前列醇等可明显改善PAH患者的血流动力学情况和运动耐量,钙通道阻滞剂则对急性肺血管反应性试验阳性的患者有很好疗效。最新研究表明他汀类药物,如辛伐他汀可改善肺动脉高压[16]。多项研究结果表明,药物治疗对PAH患者运动耐量的改善情况可以通过CPET 参数得到反映。Tang等[17]通过对血管扩张剂反应性IPAH患者与血管扩张剂无反应性IPAH患者药物治疗前后的CPET 参数对比发现,血管扩张剂反应性IPAH组静息期、AT 期和峰值期通气效率较血管扩张剂无反应性IPAH显著升高(AT 时VE/VCO2降低,AT 时PETCO2升高)。在高剂量钙通道阻滞剂治疗组,Peak VO2、Peak O2pulse、AT 时VE/VCO2、AT 时PETCO2改善更加明显。一项波生坦治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压研究发现[18],波生坦可以显著提高PAH患者的Peak VO2,但是对于慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者仅能显著升高峰值PETCO2,不能改善Peak VO2。

3.5CPET 用于确定PAH治疗的长期目标 随着肺动脉高压领域的重大治疗进展,确定与长期结果相关的临床相关治疗目标的需求已成为最重要的任务之一。目前推荐的治疗目标[19]为纽约心功能分级Ⅰ级或Ⅱ级,6 分钟步行距离≥380～440 m,CPET 测量峰值公斤摄氧量＞15 ml·min-1·kg-1和VE/VCO2＜45,血浆B 型尿钠肽水平朝向“正常”,超声心动图和/或心脏磁共振成像显示正常/接近正常的右心室大小和功能,血流动力学显示右心房功能正常,右房压＜8 mm Hg,心脏指数＞2.5 ～3.0 L·min-1·m-2。

3.6CPET 用于预测患者血流动力学变化情况和疾病的预后 多项随访研究均发现CPET 参数可以预测PAH患者的血流动力学变化及疾病的预后。杨国玲等[20]研究发现Peak O2pulse及峰值PETCO2是所有IPAH患者肺血管阻力升高的独立预测因子,但二者之间存在性别差异。其中峰值PETCO2是男性IPAH患者肺血管阻力升高的独立预测因子,而Peak O2pulse是女性IPAH患者肺血管阻力升高的独立预测因子。陈杨等[21]在对IPAH患者的随访过程中发现,发生恶化事件组与无恶化事件组比较,AT 时VO2、Peak VO2、Peak O2pulse 显著 降 低,AT 时VE/VCO2明显升高,Peak VO2、AT 时VE/VCO2、心脏指数是研究IPAH患者发生临床恶化事件的独立预测因素。Badagliacca等[22]联合超声心动图和CPET 检测发现低Peak O2pulse和低右心室射血分数面积变化组合可以识别出临床恶化风险特别高的PAH患者。CPET 检测与PAH患者的相关研究表明运动引起的右向左分流持续存在或加重是患者死亡或肺移植的强烈预测因子,较差的通气效率似乎与没有分流的患者的不良结果相关。运动引起的持续性右向左分流和通气效率低下可以高度预测肺动脉高压患者预后不良[13]。

3.7CPET 在PAH患者康复训练中的应用 CPET 在运动风险评估、制定运动处方及评价运动康复效果等方面有其独特的优势。动物实验发现[23]有氧运动对实验性PAH具有重要的心脏保护作用,运动干预可以改善PAH小鼠的心脏重塑,调节激活的神经体液系统(降低包括内皮素1、脑利钠肽及血管内皮生长因子m RNA 水平),改善代谢和线粒体氧化应激的标志物。PAH患者的骨骼肌表现出广泛的细胞异常,最终导致肌肉萎缩和收缩力下降。运动训练可改善肌肉功能,对PAH患者的临床结果产生积极影响[24]。多项研究表明,PAH患者可以通过运动训练改善运动耐量[25-27],提高生存率,显著降低疾病恶化风险和肺移植比例[28]。在康复运动训练之前,CPET 可以对PAH患者进行运动风险评估,并通过CPET 参数制定运动方案。在运动训练之后,可以通过CPET 了解康复训练的疗效。对病情稳定的WHO 肺动脉高压分级Ⅱ/Ⅲ级PAH患者进行心肺运动训练后,CPET 主要表现为运动负荷、Peak VO2、Peak O2pulse升高[27],即使在WHO 肺动脉高压分级Ⅳ级患者中,运动训练也非常有效[29]。制定运动方案的CPET 参数主要有最大心率、最大运动功率、最大心率储备、Peak VO2和AT 等。Chan等[30]以心率储备的70%～80%,对PAH患者进行为期10 周,每次30～45 min,共24～30次跑步机快速行走锻炼,显著改善了患者的6分钟步行距离、运动不耐受时间、最大运动功率及Peak VO2。

综上所述,CPET 安全、有效,且价格相对低廉,可以全面应用于PAH患者的早期诊断、分级运动限制和疾病的严重程度、监测运动介导的右向左分流、评估药物疗效、确定治疗的长期目标、预测患者血流动力学变化情况和疾病的预后、指导PAH患者康复训练等方面。随着越来越多的医务工作者认识到CPET 在医学上的重要性,CPET 在临床上的应用必将更加广泛。

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