难治性痛风30例临床治疗

庄 宇 吕志芬 陈宇航 辛盼盼 王志文 谭志明

惠州市中心人民医院风湿免疫科（惠州 516001）

痛风是由单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。普通的痛风性关节炎急性发作临床上使用NSAID类药物、秋水仙碱或是糖皮质激素一般都能缓解。但痛风常伴高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病或者是合并感染等表现。部分患者还有全身多处痛风石及痛风性肾病，临床上治疗起来并不容易。近年来关于痛风的研究并不少，但对难治性的痛风的相关研究报道却并不多见［1-2］。这类难治性病例在实际临床管理上仍有不少问题尚未完全有效地解决［3］。本研究将通过难治性痛风患者基本特点的分析，治疗前后疗效的对比，并查阅相关的文献，探讨难治性痛风在实际临床处置方案及疾病管理风险防范的经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2018年6月我院确诊的难治性痛风的患者30例，其中男26例，女4例，年龄26～68岁，平均（34.7±6.8）岁，病程1～43 a，平均（8.42±4.16）a。所有患者均符合欧洲风湿病联盟（EULAR）2015年公布的痛风的诊断分类标准［4］，符合难治性痛风性关节炎诊断标准，并伴有痛风石、肾脏损害或者合并慢性炎症感染或糖尿病等合并症。

排除条件：①合并有类风湿或严重骨关节炎；②脏器功能衰竭；③活动性消化道出血；④合并恶性肿瘤者。

1.2 治疗方案

患者按相对长短病程（以病程10年为分界）入组，入组后根据病情采取个体化治疗方案，部分患者有肾功能中度以上受损（Ccr＜60 mL/min）、肝功能中度受损，有消化性溃疡、有肺部或泌尿系感染或糖尿病等合并症，则针对相关合并症予以处理。有肾结石的选择非布司他降尿酸，无肾结石可选择苯溴马隆或非布司他。急性期缓解疼痛视乎病情酌情选择NSAID、糖皮质激素、秋水仙碱及曲马多抗炎止痛［5］。严格执行低嘌呤饮食，充分水化，每月复查及监测血尿酸变化，只要血尿酸仍高于300μmol/L，后续常规维持治疗。

1.3 观察指标检测

包括患者基线水平，第1周（W）、1月（M）、3M、6M疼痛VAS评分，关节肿痛数目评分、血尿酸、血肌酐，关节超声血流及滑膜厚度评分［6］。

1.4 统计学方法

选用SPSS25.0统计学软件进行统计分析。数据资料以均数±标准差（x±s）表示，数值型数据采用两独立样本的非参数检验（Mann-Whitney U检验），分类数据采用χ2检验，血尿酸与血ESR，超声检查指标及血肌酐水平相关性检验采用Spearman相关分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 长病程组多项基线水平高于短病程组

30例痛风患者，治疗前按病程小于10年（短病程组）及病程大于或等于10年（长病程组）分组比较发作特点、血尿酸水平、并发症情况。其中平均血肌酐、血尿酸、痛风石比例、合并感染及合并冠心病及糖尿病的比例比较，除了糖尿病比较无差异（P=0.184），其余差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1：

表1 ： 两组痛风患者基线水平比较

2.2 治疗后不同时间及组别痛风患者疼痛情况、关节肿痛数目比较

两组难治性痛风患者，比较治疗后1周（W）、1月（M）、3月（M）、6月（M）疼痛VAS评分，关节肿痛数目评分。长病程组，尤其是血尿酸及血肌酐基线水平较高者，VAS评分缓解程度与关节肿痛缓解程度均小于短病程组，P＜0.05。见表2。

2.3 治疗后不同时间及组别痛风患者关节超声比较

按血尿酸较基线下降超过30%设定为尿酸缓解较佳组，反之为尿酸缓解欠佳组，重新分组比较数据，比较治疗后1月、3月及6月积极降尿酸后受累关节血流及滑膜增生评分及血流情况，血尿酸缓解较佳组，关节滑膜增生及血流改善情况优于改善欠佳组，P＜0.05。检查关节选取患者发作最明显的关节，以第一跖趾关节、膝关节及踝关节为主。见表3。

2.4 相关性分析

患者病情治疗稳定的情况还是与血尿酸控制水平密切相关。将观察病例的血尿酸平均下降水平与血沉（ESR）下降程度、血肌酐的变化及关节超声滑膜厚度的平均变化量做关联性回归分析，P＜0.05，血尿酸控制水平与相应指标的变化量有相关性意义。见表4。

表2 治疗后VAS、关节肿痛数、血沉及肾功能、血尿酸比较 （x±s）

表3 治疗后关节滑膜厚度及血流评分比较

表4 血尿酸变化与炎症指标、血肌酐及关节炎症改变的相关性

3 讨 论

难治性痛风是指患者关节炎反复发作而对常规镇痛药疗效不佳，尿酸水平不能降至360μmol/L及以下水平者。多伴痛风石形成、关节畸形、肾功能不全、高血压、糖尿病及冠心病等，给患者带来巨大痛苦，并影响患者的生活质量和寿命的痛风患者［7］。

目前难治性痛风治疗方案并没有形成较统一的专家共识，笔者认为对其原因可能有以下几个方面：①难治性痛风往往合并有代谢综合征，处置不易准确地总结；②难治性痛风的病人又往往很容易合并感染，而且不容易跟痛风本身严重的全身炎症区分清楚［8］；③痛风虽然病因明确，但有效的控制尿酸的药物仍不多及仍欠完美［9］。鉴于国内对难治性痛风报道甚少，所以探讨难治性痛风如何更有效的治疗在临床上有迫切的需要。

本研究通过对30例难治性痛风的病例基本特点，治疗反应及治疗结局的观察及数据比较，试图总结难治性痛风患者的治疗经验，并在临床上积极处理好这类患者可能危及生命的并发症合并症。

我们的观察发现：①长病程组多项基线水平高于短病程组。长病程组血尿酸水平、平均肾功能水平、痛风石比例、合并感染及合并冠心病的比例均高于短病程组，差异有统计学意义，P＜0.05；②治疗后不同时间点比较，长病程组，尤其是血尿酸及血肌酐基线水平较高者，VAS评分缓解程度与关节肿痛缓解程度均小于短病程组，P＜0.05；③血尿酸缓解较佳组，关节滑膜增生及血流改善情况优于改善欠佳组，P＜0.05；④血尿酸下降趋势跟关节滑膜厚度与炎症指标（ESR）、血肌酐水平的变化趋势符合，通过回归分析有相关性意义。分析其原因：①痛风患者由于病程不同，受累关节程度不同，基线尿酸水平及肾功能不同，已经部分决定了其治疗效果及预后结局的判断。②难治性痛风患者治疗的核心还是积极降尿酸处理，其血尿酸控制情况与疼痛缓解程度、关节超声改善及长期的血肌酐控制水平呈正相关。实验的不足之处：观察的样本量还偏小，对相关性结论还需进一步扩大样本求证。处理有合并症的难治性痛风是治疗的难点，实验对影响预后的因素，包括感染、肾功能不全、消化性溃疡等并发症风险管理的总结经验还需要进一步研究。

痛风的诊治流程可以查阅相关文献［10］，但临床上真正困难的是如何处理痛风发作时的剧烈疼痛。我们的经验是循序渐进地使用NSAID、糖皮质激素或是曲马多等弱阿片类药物，甚至是阿片类药物如吗啡及芬太尼；还可以局部注射激素；部分患者使用TNF-a抑制剂［11］效果不错；或者外科清除尿酸盐结晶［12］；甚至是血液净化［13］降低血尿酸及致痛物质浓度，减轻炎症。

在处理痛风合并代谢综合征及感染的决策：①合并糖尿病：控制血糖，预防褥疮，糖尿病足，感染；②合并高血压：控制血压，预防恶性高血压，减少疼痛诱发的血压波动；③合并冠心病：血管条件差，可能急性冠脉综合征加重；NSAID类药物使用，如合并心衰，谨慎酌情使用激素；④合并肾功能不全：急性期NSAID选择；缓解期降尿酸药物的选择；⑤合并消化道出血或溃疡活动期［14］：宁可酌情使用激素，不用NSAID；⑥合并感染：容易发生脓毒血症；血常规白细胞不能完善反应真实感染情况，尽快明确感染灶，降阶梯抗感染，监测降钙素原的变化。

难治性痛风的治疗不是简单的控制血尿酸水平而已，本研究分析了相关病例的特点及治疗转归，通过相关性分析也确认了血尿酸的控制水平与关节滑膜厚度与炎症指标（ESR、CRP）、血肌酐水平的变化相关，所以监测这些指标的变化也有助于判别血尿酸的控制情况。顽固的痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，严重的多处痛风石，重者可出现关节残疾和肾功能不全则需要肾内科、泌尿外科、关节骨科、手足外科的协助。如合并胃肠部溃疡，甚至消化道大出血，需要转诊及消化内科、介入科甚至胃肠外科协助处理。单纯痛风急性发作不可怕，怕的是不规范治疗，出现严重并发症；单纯痛风不会因为疼痛致死，但痛风的病人可能会死于合并症［15-16］。所以难治性痛风有效的处理是尽早规范治疗，科普宣传，合理使用NSAID及激素，预防及控制好感染；尽早识别出难治性的病例，综合治疗。