替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑梗死的疗效分析

许 璇 余 科 曾洁芳 韦朝霞

广州医科大学附属第三医院荔湾医院（广州510000）

脑卒中是高发病率，高致残的疾病。其中缺血性卒中约占65%［1］。急性缺血性卒中时间窗内（4.5h内）的首选治疗方式为静脉溶栓，溶栓治疗可使闭死动脉再通，最大限度挽救缺血半暗带。但是受到狭窄治疗时间窗的限制，真正从静脉溶栓获益的患者并不多［2］。文章报道溶栓的再通率仅46%左右，且其中有14%-37%患者的血管再闭塞［3］。近年来，大血管闭塞卒中患者在时间窗内介入治疗亦能取得良好的效果。进展性脑梗死是指患者在发病一段时间内神经功能损害进行性加重或虽经临床治疗病情仍进展的脑梗死。以往对于静脉溶栓及介入治疗时间窗外的进展性脑梗死治疗比较棘手。本研究探讨替罗非班联合丁苯酞治疗进展性脑梗死的效果和安全性，并观察临床预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2016年1月 —2018年1月确诊为进展性脑梗死98例。男63例，女35例，年龄42～89岁。纳入标准：进展性脑梗死的诊断符合：①第四次全国脑血管病会议修订的脑梗死诊断标准［4］:②缺血性卒中起病后6 h～1周症状仍进行性加重，NIHSS评分下降至少3分；③头颅CT或MRI证实并除外脑出血；④签署知情同意书。排除标准：①昏迷或大面积脑梗死患者；②有活动性出血性疾病、血小板减少、凝血障碍、颅内出血、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤；③严重全身性疾病患者。

1.2 治疗方法

替罗非班+丁苯酞组：替罗非班针（5 mg+氯化钠针100 mL，静脉滴注，每12小时1次，共48 h）+丁苯酞（100 mL，静脉滴注，每天1次），48小时后序贯双抗治疗，共14天。

硫酸氯格吡雷+阿司匹林（双抗）［5］：硫酸氢氯格吡雷（75 mg，每天1次，口服）+阿司匹林片（0.1 g，每天1次，口服），共14天。

治疗期间两组患者根据病情轻重及基础疾病，酌情使用他汀类药物、降压、降血糖、脱水及脑保护等治疗。

1.3 观察指标和疗效判定

于治疗前和治疗后14 d分别采用NIHSS评分评估神经功能缺损程度，日常生活能力量表中的Barthel指数评估神经功能障碍康复程度，mRS评分评价脑梗死后患者的神经功能恢复的状况。总体治疗效果参考NIHSS减分率：90%～100%为痊愈，45%～＜90%为显效，16%～＜45%为好转，≤16%为无效，其中显效率=（痊愈+显效）/总人数×100%，总有效率=（总人数-无效）/总人数×100%。

1.4 统计学分析

采用SPSS18.0统计软件进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，等级资料用非参数检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组年龄、性别构成、脑梗死的责任血管系统分型差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。2.2 两组患者治疗前后疗效评价指标与凝血功能比较

表1 一般资料的比较

治疗前两组NIHSS评分、Bathel指数、mRS评分无差异。治疗后14天后，观察组NIHSS评分较治疗前下降，Bathel指数升高，mRS评分下降，两组比较差异有统计学意义（表2）。观察组PT、APTT与TT水平高于对照组（表3）。

观察组患者总体治疗效果比对照组患者高（P＜0.05）（表4）。

治疗14天期间，观察组有2例鼻腔出血，2例大便隐血阳性，未见颅内出血，不良反应发生率为8.16%。对照组1例口腔出血，2例大便隐血阳性，不良反应发生率为6.12%。观察组与对照组比较无统计学意义（P＞0.05）

3 讨论

进展性脑梗死，也称为恶化性脑梗死，指发病7天内任何原因导致神经功能进展性加重的缺血性卒中［6］。发生率可高达10%～40%。目前进展性脑梗死的发病率逐渐增高，致死率及致残率高，预后差［7］。对于超出溶栓及介入时间窗的进展性脑梗死，临床中的治疗仍然是技术难点。

进展性脑梗死在最初的48～72 h内的神经功能恶化与脑缺血加重有关，而病后3～7天的延迟性神经功能恶化主要与全身性原因（并发症）有关。国内外各项研究提示早期病情恶化者与存在大面积的缺血半暗带及持续的血管闭死有关。其首选治疗措施应使缺血区获得更多血流，包括开放动脉、增加侧枝循环血流。闭死血管再通是避免急性缺血性卒中病情进展的最佳方法。但各种原因不能开展血管再通治疗的病人治疗则十分棘手。目前通过增加侧枝循环及强化抗栓治疗是值得探讨的治疗方法［8］。

表2 两组治疗前后神经功能缺损、日常生活能力、改良Rankin量表评分比较 n=49

表3 两组治疗前后凝血功能比较 n=49

表4 两组患者总体治疗效果比较 n=49

替罗非班作为一种新型的抗血小板聚集药物，有效抑制血小板功能［9］。具有以下特点：①特异性强：30分钟后抑制率高达90%；②可逆性强：停止静滴3 h后，出血时间可恢复正常，有效防止后期出血倾向；③有剂量依赖性：疗效与用药剂量呈正相关。2011年，发表在strok上一项多中心临床试验（SaTIS）研究了替罗非班应用于中度急性缺血性卒中患者的疗效，研究纳入了260例急性缺血性卒中患者，受试者在发病3至22小时内静脉注射替罗非班或安慰剂，结果显示脑出血转化率和实质性出血在两组间无差异，两组1周后和5个月后神经功能恢复无差异。结果提示是安全有效的，即使在发病后的一个大时间窗内，也可能改善预后［10］。国内学者探讨了替罗非班单独和联合治疗急性缺血性卒中的安全性。研究共纳入了120例急性缺血性卒中患者，这些患者被分为三组：A组（替罗非班，n=68），B组（替罗非班加溶栓治疗，n=26），C组（替罗非班作为搭桥治疗，n=26）。对危险因素、卒中严重程度、初始影像学、治疗方案、并发症和长期预后进行了分析。结果表明，替罗非班卒中治疗在急性脑梗死中是安全的［11］。在治疗进展性脑梗死方面，刘小洲回顾68例进展性脑梗死患者，早期给予替罗非班静脉（维持72 h）治疗，12 h后继续综合治疗，结果显示2周后，进展性脑梗死患者的神经功能缺损程度减轻，日常生活能力评分改善，且颅内出血并发症并未明显增加［12］。

丁苯酞是一种具有细胞线粒体保护作用的新型治疗脑梗死疾病的药物，其可以有效改善脑部微循环、能量代谢以及血流量，同时还可以抑制细胞凋亡。叶峰等应用丁苯酞治疗急性进展性脑梗死患者60例，取得了较好的治疗效果［13］。王东等研究显示丁苯酞氯化钠注射液联合低分子肝素钙能有效改善急性进展性脑梗死患者的神经功能缺损及日常生活能力，且无严重不良反应［14］。严澎等将80例急性进展性脑梗死患者随机平均分为治疗组和对照组，治疗组给予丁苯酞注射液联合巴曲酶治疗，对照组给予巴曲酶治疗。与对照组相比，治疗组治疗后的NIHSS评分明显降低，Barthel指数明显升高（均P＜0.05）。两组患者均无严重不良反应［15］。

进展性脑梗死加重的原因为侧支循环衰竭、栓子移位、开通血管再闭塞、脑水肿、脑出血转化、再发脑梗死等。针对侧支循环衰竭，丁苯酞可通过改善侧支循环，可有效改善颅内血管代偿。r-tPA治疗后，血管再通的患者中还有14%～34%再闭塞。血管再闭塞的原因是由于血小板活化，继发局部血栓和内皮损伤所致。替罗非班与血小板IIb/IIa受体结合后，可有效抑制血小板聚集和血栓形成的最后环节。本研究结果显示，观察组患者治疗后NIHSS评分、mRS评分均低于对照组（P＜0.01），Bathel指数、PT、APTT与TT水平高于对照组（P＜0.05），2组患者药物不良反应发生率无差异。表明替罗非班联合丁苯酞序贯双抗组治疗可明显改善神经损伤并调节凝血水平，提高日常生活能力评分，降低残障程度，且并不增加颅内出血的风险，为临床治疗进展性脑梗死提供了有效的治疗方法。