CD207与皮肤疾病相关的研究进展

程 璐 综述 蔡新颖，肖风丽 审校

朗格汉斯细胞(Langerhans cell，LC)是一种骨髓来源的未成熟树突状细胞(dendritic cell，DC)，特异性的存在于皮肤和黏膜组织中。经典的LC位于表皮的基底层。LC在皮肤免疫应答中发挥重要作用，主要体现为摄取、处理和呈递抗原，诱导T细胞反应等方面。CD207基因编码的CD207蛋白(又称langerin蛋白)是一种特异表达于LC表面的C型凝集素受体。CD207蛋白包含细胞外颈部、跨膜部、细胞内部分以及碳水化合物识别结构域(carbohydrate recognition domain，CRD)，能够优先与含甘露糖、N-乙酰葡糖胺和岩藻糖的糖缀合物结合[1]。CD207的表达受转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)、DC亚群、DC成熟和组织环境等多种因素调节[2]。CD207蛋白在识别并吞噬抗原、形成伯贝克颗粒并加工转运至局部淋巴组织、诱导LC成熟等一系列非经典抗原处理过程中发挥着重要作用。自发现CD207基因在皮肤疾病中过表达后，人们对其研究开始逐渐增多。该文就皮肤LC表达的CD207蛋白与皮肤疾病相关的研究进展进行综述。

1 CD207与病毒感染性皮肤病

LC是人体防御病毒入侵的第一道屏障，研究提示CD207蛋白可结合多种病毒，包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)[3]和麻疹病毒[4]，通过内吞抗原的作用将病毒传递至伯贝克颗粒并在一定条件下降解病毒从而保护机体。

1.1 HIV跨生殖器黏膜的性传播是HIV感染的最常见途径。CD207能够通过CRD 与HIV-1上富含甘露聚糖的gp120区域结合，捕获并将病毒内化到伯贝克颗粒中。当病毒浓度较低时，伯贝克颗粒能够降解HIV-1、预防LC感染并阻断病毒传播至T淋巴细胞，从而发挥快速先天防御作用[5]。然而，当病毒浓度较高时，CD207达到饱和或其功能受到抑制，LC则会感染HIV-1并呈递至T细胞，引起T细胞的感染[6]。

1.2 麻疹在呼吸道黏膜中的LC能够监测病毒感染。麻疹病毒是一种具有高度传染性的嗜淋巴细胞和嗜骨髓细胞的病毒，能够通过呼吸道进入宿主。van der Vlist et al[7]发现了人LC可以通过CD207捕获麻疹病毒。但麻疹病毒不会通过CD207感染LC，并且LC不能将病毒交叉呈递给CD8+T细胞，而是将这种病毒呈递给CD4+T细胞。

1.3 疣疣是由人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染皮肤引起的良性赘生物。LC是接触到HPV并且不被HPV病毒样颗粒激活的第一免疫细胞。Bousarghin et al[8]利用电子显微镜观察到HPV病毒样颗粒与CD207在LC细胞表面及细胞质囊泡中的共定位；同时也证明了HPV病毒样颗粒可有效结合CD207蛋白，可以更快的进入LC。

尖锐湿疣是由HPV-6、11、16、18等亚型感染引起的一种常见的性传播疾病。冯进云 等[9]研究证实了CD207的mRNA在尖锐湿疣表皮中明显下调表达，CD207蛋白在尖锐湿疣表皮中表达显著下降。从而致使LC功能受损、HPV出现免疫逃逸，最后引起HPV持续感染和尖锐湿疣的迁延不愈。

2 CD207与细菌感染性皮肤病

2.1 麻风Kim et al[10]通过二维蛋白质印迹和表面等离子体共振分析等方法进行检测，结果显示人CD207与麻风杆菌细胞壁中的糖蛋白具有糖依赖性亲和力，有力地证明CD207直接与麻风分枝杆菌的糖复合物反应并首次定义了CD207的细菌配体。与瘤型麻风病患者相比，结核型麻风病患者的LC占优势，并参与阻断麻风杆菌在感染部位的传播[11]。这与以依赖于CD207的方式呈现的麻风杆菌抗原共同表明了LC在麻风病发病中的重要作用。

2.2 表皮葡萄球菌感染表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis, SE)是广泛存在于皮肤表面的条件致病菌，参与皮肤炎症反应及免疫应答[12]。张月强 等[13]将转染了小鼠CD207质粒的HEK293T细胞与SE共同孵育后，通过激光共聚焦发现了部分SE结合在CD207阳性的细胞膜上。随后将SE与重组的小鼠CD207蛋白共孵育发现CD207可以结合到SE上。这提示LC通过CD207识别表皮葡萄球菌而发挥免疫应答[14-15]。然而，目前对于CD207结合表皮葡萄球菌的具体成分，以及其诱导LC发挥免疫调控作用的机制尚不清楚。

3 CD207与真菌感染性皮肤病

关于人类CD207在真菌感染性皮肤病中的作用报道较少。CD207可以与真菌细胞壁碳水化合物结构相互作用，是LC上识别真菌的主要受体。de Jong et al[16]挑选了一大组供人类CD207识别的真菌，并观察到CD207与念珠菌、酵母菌属以及马拉色菌结合较强，但与加特隐球菌和新型隐球菌结合非常弱。值得注意的是，CD207是LC上的主要真菌受体，因为LC与不同真菌的相互作用被CD207的抗体阻断。CD207是存在于人LC上识别致病性和共生真菌的主要真菌病原体受体。

Jorge Lobo氏病(JLD)是由Lacazia loboi引起的慢性皮肤真菌病。Barboza et al[17]通过免疫组化的方法发现LC和一些表达CD207的DC存在于针对Lacazia loboi的免疫应答，这提示CD207蛋白可能与该病的免疫机制有关。

4 CD207与过敏性疾病

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种常见的慢性炎症性皮肤病。在AD患者中，外界过敏原更易通过破坏的皮肤屏障呈递给表皮LC，后者可激活2型辅助性T细胞(helper T cell 2, Th2)并刺激其增殖。CD207蛋白的表达对于促进皮肤过敏反应至关重要[18]。有研究[19]表明，LC能够通过CD207蛋白介导表皮致敏，进而激发过敏应答引起AD的发生发展。在AD发病早期， LC对CD4+幼稚T细胞向Th2型分化至关重要。LC能摄取皮肤表面抗原，移行至淋巴结，将抗原递呈给Th，在协同刺激信号作用下使之活化，从而启动免疫应答[20]。研究[21]结果表明CD207基因可能是中国汉族人群AD的易感基因，为揭示AD发病机制奠定了基础。

金黄色葡萄球菌是炎性皮肤病AD的皮肤和软组织感染和恶化的主要原因。LC在暴露于金黄色葡萄球菌时启动Th17应答，开启宿主防御功能，但也促进了AD发病机制。然而，金黄色葡萄球菌独特的促炎症能力的分子机制尚不清楚，有待于进一步研究。

5 CD207与肿瘤

CD207基因中的突变导致对伯贝克颗粒形成的抑制，使得该分子成为有研究价值的主题，尤其是在皮肤癌中。Shevchuk et al[22]发现CD207在皮肤基底和鳞状细胞癌中的表达较正常皮肤明显降低。而CD207的表达与原发性黑素瘤似乎无关[23]。

原发性不确定树突状细胞肿瘤(indeterminate dendritic cell tumor，IDCT)是一种极其新生的树突状细胞疾病。由于其稀有性，对其发病机制、病因学和预后因素知之甚少。在1例蚊虫叮咬后出现的皮肤IDCT的病例报告中，对皮肤病变处进行的活组织检查发现，在形态上，真皮被圆形或多角形细胞消除，具有椭圆核和丰富的嗜酸性细胞质，在巢中和在一些区域以片状模式排列，肿瘤细胞CD68、CD1a和S-100呈阳性，而CD207阴性，缺少伯贝克颗粒超微结构[24]。

6 CD207与银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，表现为受影响区域的银色鳞屑，其特征是角质形成细胞增殖和异常分化。Glitzner et al[25]的研究表明，在人类银屑病损伤和银屑病小鼠模型中，LC严重降低，且疾病的加重是由于皮损局部缺乏表达CD207的LC，而不是其他的抗原提呈细胞。

综上所述，CD207在多种皮肤疾病的免疫机制中发挥重要作用。对CD207功能的研究不仅有助于理解这种C型凝集素，而且还有助于确定LC在防御病原体中的功能。虽然对其功能的认识尚处在萌芽阶段。但是随着对CD207研究的深入，将对揭示相关疾病的发病机制及临床诊疗提供基础。