脊髓亚急性联合变性辅助检查的研究进展

刘玉红，傅佳

脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration of spinal cord，SCD)是神经科较常见疾病。其发病机制是维生素B12摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍导致体内维生素B12含量不足，最终引起中枢和周围神经系统变性。该病主要累及脊髓后索、侧索及周围神经，严重时可累及大脑白质、视神经等。临床表现为双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调、痉挛性瘫痪和周围神经病变，并常伴有不同程度及类型的贫血征象[1]。

SCD早期症状不典型，起病形式多样，不易识别。仅依赖临床表现识别该病，易造成漏诊甚至误诊，如临床中多误诊为多发性硬化、脊髓炎、脊髓缺血、运动神经元病及周围神经病等，导致病人错失最佳治疗时间，造成不可逆性神经系统损害，加重家庭及社会经济负担。因此，针对临床中疑似SCD病人，借助相关辅助检查做出早期诊断，使病人得到更为及时有效的治疗，进而改善预后显得尤为重要。近年来，随着内因子抗体(instrinsic factor antibody，IFA)、抗胃壁细胞抗体(anti-parietal cell antibody，APCA)、脑脊液髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein ，MBP)、磁共振成像及神经电生理等检查手段的广泛应用，SCD诊断得到明显进展，其误诊率、漏诊率显著降低。本研究主要从实验室检测、磁共振成像、神经电生理三个方面对SCD做一综述，旨在提高临床医生对该病的认识及诊疗水平。

1 SCD实验室检测

1.1血常规SCD 病人可伴有贫血，已有学者针对此临床表现开展过研究。毕鸿雁等[2]对24例SCD病人进行血常规检查，结果显示约1/3病人表现为贫血，2/3病人无贫血；贫血病人中大多数表现为轻中度大细胞性贫血。曲方等[3]对10例SCD病人行血液分析结果提示5例病人出现贫血，其中4例为大细胞性贫血，1例为小细胞性低色素性贫血。Li Jiasi等[4]研究认为血红蛋白量可在临床表现出现之前或之后发生改变；平均红细胞体积与脊髓病变程度及累及范围呈正相关。综上研究结果表明，SCD病人可伴有贫血，也可无贫血；按其贫血程度可分为轻度、中度和重度贫血，以轻度贫血居多；按其贫血类型可分为大细胞性贫血，正常细胞性贫血和小细胞低色素性贫血，以大细胞性贫血多见。因此，血常规不能作为SCD诊断及早期诊断指标，仅可作为疑似SCD病人的常规检查，判断贫血严重程度及贫血类型，指导治疗。

1.2血清维生素B12维生素B12是一类含咕啉环的类咕啉化合物。其是血细胞、DNA、RNA及神经髓鞘等生成所必需辅酶。维生素B12缺乏会严重影响中枢神经系统甲基化，从而导致神经纤维脱髓鞘[5]。SCD病人血清维生素B12浓度呈现出不同程度降低，表明检测血清维生素B12是诊断SCD的重要手段。

然而，有些SCD病人的血清维生素B12浓度仅有轻微降低甚至正常[6]，原因是血清维生素B12浓度不能反映组织中维生素B12水平，而组织利用维生素B12障碍也会引起SCD[7]。已有研究表明甲基丙二酸和同型半胱氨酸此两项指标是较为敏感反映组织中维生素B12缺乏的早期指标[8]。维生素B12在细胞内转化为腺苷钴胺和甲钴胺两种形式。其中腺苷钴胺是甲基丙二酰辅酶A的辅酶，参与甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化。维生素B12缺乏时，血液中甲基丙二酸浓度升高；而甲钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，参与甲硫氨酸-同型半胱氨酸代谢。在甲硫氨酸循环中，甲钴胺作为N5-甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶催化同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸，当组织内缺乏维生素B12，甲硫氨酸循环无法正常进行，从而引起血清同型半胱氨酸浓度升高[9]。因此，血清维生素B12正常的可疑SCD病人可进一步测定血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸浓度以协助早期诊断。

文献[7]认为维生素B12吸收试验及红细胞中维生素B12浓度测定可早期反映维生素B12缺乏水平，但对SCD病人的诊断特异性不高，且临床实践中较难施行。另外，也可反映维生素B12早期缺乏的生化指标是完全转钴胺素蛋白(即结合维生素B12之后的转钴胺素蛋白)，但该指标与维生素B12缺乏之间的关系仍需开展大量相关研究予以证实，目前尚不能作为早期诊断SCD的可靠指标[10-11]。

1.3IFA和APCA内因子是胃粘膜壁细胞分泌的一种糖蛋白，是辅助维生素B12在肠道内被吸收的必需因子。在胃液的作用下，维生素B12与内因子结合形成内因子-维生素B12复合物，到达回肠末端后该复合物与回肠末端粘膜受体结合而被吸收入血，并与血液中转钴胺素蛋白结合进一步转运至细胞内，参与核苷酸合成[5,12]。

IFA是针对内因子的一种自身抗体，在血液、胃液及唾液等体液中均可检出，正常人阳性率<1%[13]。宋旸等[14]对22例SCD病人进行IFA检测，发现有超过三分之二病人IFA阳性，与正常人群差异显著。郭军红等[15]研究认为IFA与维生素B12转运蛋白Ⅱ具有高度亲和力，可与维生素B12竞争性结合维生素B12转运蛋白Ⅱ，从而阻碍维生素B12转入细胞内，引起细胞内维生素B12缺乏，最终导致SCD的发生。

APCA是Taylor等首次于恶性贫血病人血清中发现，其靶抗原位于壁细胞分泌小管微绒毛膜内，是胞浆内的微粒体部分和胞质膜上的一种脂蛋白。张瑞云等[16]对8例SCD病人进行APCA检测，结果显示超过半数病人APCA阳性。Briani C等[12]研究指出APCA可直接抑制胃酸分泌，降低内因子与维生素B12结合率；也可引起胃黏膜变性，诱发慢性萎缩性胃炎等，导致壁细胞分泌内因子障碍。以上两种方式均可影响维生素B12吸收，最终可引发SCD。

因此，针对不典型SCD病人，血清维生素B12正常时，可检测血清中IFA及APCA，为SCD早期诊断及病因诊断提供一定依据。

1.4MBPMBP是组成中枢神经系统髓鞘的主要蛋白质，占中枢神经系统髓鞘蛋白含量的30%，也是髓鞘中惟一的膜蛋白[17]。Lee WJ等[18]认为 SCD不属于神经系统炎症性及退行性变，而是一种脱髓鞘性疾病。Arbour N等[19]研究表明中枢神经病变累及髓鞘时，MBP可以释放到脑脊液中，且脑脊液中MBP含量与髓鞘的破坏程度成正比。周晋[20]等采用酶联免疫吸附试验法动态监测病程6个月以内SCD病人脑脊液中MBP浓度变化，共观察4个时间点，分别为治疗前及治疗后1月、2月、3月，研究发现患病组脑脊液MBP浓度治疗前与治疗后存在显著差异，即治疗前明显高于治疗后，且随着治疗时间延长MBP浓度逐渐下降，表明脑脊液MBP浓度可反映髓鞘损伤和修复情况。因此，对疑似SCD病人可行此项检查辅助诊断；而对明确诊断的SCD病人可监测脑脊液MBP浓度，以协助病情严重程度的判断及治疗效果。

2 SCD磁共振成像特征

磁共振成像是SCD病人首选影像学检查手段[21-22]，其对软组织具有较好的分辨力，可从矢状位及水平位等对人体进行多序列扫描成像，因此能较清楚显示SCD病变部位及累及范围。矢状位时磁共振成像表现为脊髓后侧异常信号，颈髓和胸髓单独或同时受累，大部分病人累及多个脊髓节段；水平位时则表现为脊髓后索对称性长T2信号，形态似“八”字，故称“八字”征，也有学者称之为“倒V”字征或“反兔耳”征[23]。曲方等[3]对SCD病人磁共振成像病变特点进行研究，发现水平位时脊髓后索病变还可表现为“圆点”征、“三角”征、“双目望远镜”征或“哑铃”征等，脊髓后索及侧索可单独或同时出现病灶，但大部分病人病变仅局限于后索。Sun HY等[24]研究认为颈髓和胸髓后索病变形态不同，颈髓病变多呈“倒V”形或“反兔耳”形，胸髓病灶则多呈“哑铃”形，此种差异主要原因是胸髓形态更圆，病变受累范围更大。根据临床中大量关于磁共振成像的相关研究结果，目前SCD病人磁共振成像特征性表现是水平位脊髓后索对称性长T2信号[21]。

SCD的磁共振平扫主要表现为脊髓后索长条状等T1长T2信号，而使用钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)对病人进行磁共振成像增强扫描提示无强化，该特点可用于SCD与脊髓多发性硬化、急性脊髓炎、脊髓缺血等鉴别[25]。但刘润慧[26]认为，磁共振成像增强扫描后病灶可出现强化，提示SCD病人血脑(脊髓)屏障可能存在不同程度破坏。

3 SCD神经电生理检查

神经电生理检查主要包括肌电图、运动及感觉神经传导速度、诱发电位等。邱志茹等[27]对可疑SCD病人常规行电生理检测，结果表明电生理可在SCD亚临床阶段或早期阶段出现异常。Kastrup等[28]研究认为，脊髓传导速度能够记录早期电生理变化，有助于发现亚临床脊髓病变。沈雪莉和张红雷[29]对42例SCD病人进行神经电生理检查，发现18例(42.85%)有运动神经传导速度减慢、潜伏期延长，其中8例伴运动诱发电位有波幅降低；24例(57.1%)有感觉神经传导速度减慢，10例伴有体感诱发电位波幅降低。以上研究结果表明SCD病人周围神经病变特点为运动及感觉神经均可受损，以神经纤维脱髓鞘改变为主，检测结果主要表现为传导速度减慢和潜伏期延长，感觉神经比运动神经更易受累；部分SCD病人伴有轴索损伤，表现为诱发电位波幅降低[30]。

接触性热痛诱发电位( contact heat evoked potentials，CHEPs) 是新型的神经电生理检查手段之一，属于痛觉诱发电位检测范畴，是指利用接触皮肤的可以在一定范围内升高( 或减低) 温度的探头来刺激皮肤感觉神经末梢从而诱发神经系统反应的神经电生理技术[31]。CHEPs能选择性兴奋细径的有髓Aδ纤维和无髓C纤维，客观的反应痛觉传导通路病变特点，且具有较高敏感性。靳梅和谢炳玓[32]对20例SCD病人行CHEPs等检查，发现SCD病人上下肢的反应性疼痛分级(VAS评分)低于健康对照组；上下肢有髓Aδ纤维和无髓C纤维异常率明显高于健康对照组，且下肢异常率高于上肢异常率。该研究结果表明，CHEPs能较好反映痛觉等小纤维病变，针对早期SCD病人，神经传导速度测定正常时，进一步行CHEPs可能发现早期异常病变，从而有利于SCD的早期诊断。

4 小结

SCD是神经科常见疾病，但因其发病率相对较低，一直以来未受到临床医生的足够重视。由于人们生活方式、饮食结构、环境因素等改变，使SCD病因复杂化，加上临床表现多样性和非特异性，致使该病诊断愈加困难，进而引起部分病人病程迁延。已有研究表明SCD治愈率与病程长短密切相关，发病3个月内的SCD病人经积极治疗可完全治愈，超过3个月者，治愈率明显降低，甚至出现完全不可逆性神经系统变性[33]。因此，SCD早期诊断、早期治疗对病人预后有显著意义。

临床中针对可疑SCD病人有多种辅助检查手段可供选择。其中磁共振成像检查准确性较高，但早期SCD病人磁共振成像可无明显异常变化，对SCD早期诊断意义不明确；然而，血清甲基丙二酰、同型半胱氨酸、IFA及APCA均可在血清维生素B12降低之前升高，对SCD早起期诊断具有一定意义，并且IFA和APCA还可协助SCD病因诊断；神经电生理检查在SCD亚临床病变时就可出现异常，且敏感性较高，对SCD早期诊断具有重要指导作用。因此，当临床中发现疑似SCD病例时，可常规行血常规、血清维生素B12及脊髓磁共振成像等进行筛查。若未发现异常，可进一步行血清甲基丙二酰、同型半胱氨酸、IFA、APCA及神经电生理检查等以协助SCD早期诊断。临床医生需结合临床表现为可疑SCD病人选择合适的辅助检查，争取早诊断，早治疗，提高SCD病人后期生活质量及生存率。