临床药师在风湿免疫科开展药学服务的体会

黄丽，罗圣平，谭秋红

全球疾病负担研究数据显示我国风湿性疾病患病率逐年上升，目前患病人数约2.7亿，已成为一个重要的公共卫生问题。多种风湿性疾病为慢性病，治疗理念为“长程管理、达标治疗”[1]。目前临床药师在风湿免疫科的药学服务尚未广泛开展，在风湿免疫科如何发挥临床药师职能，促进临床合理用药，提高病人用药依从性值得我们思考。笔者作为一名经过卫生部抗感染药物专业规范化培训的临床药师，参与了株洲市中心医院风湿免疫科的临床药物治疗工作，现结合在风湿免疫科担任临床药师的经历，对工作的内容和开展药学服务的切入点进行探讨。

1 风湿免疫科的临床药学工作内容

风湿免疫科以治疗类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、强直性脊柱炎(AS)、痛风等疾病为主，多属慢性病;且风湿免疫科病人常易合并感染性疾病、心血管疾病等其他专科病[2]，常需联合用药。临床药师参与风湿免疫科药物治疗的工作内容主要为：(1)糖皮质激素的用药监护。糖皮质激素是治疗各种自身免疫性疾病的基础药物，在风湿免疫科应用广泛，且剂量大、疗程长，不良反应常见。(2)参与制定感染病人的抗感染治疗方案。因糖皮质激素及免疫抑制剂的使用，风湿免疫科病人易合并感染，抗感染药物专业临床药师可发挥专业特长。(3)对病人进行用药教育。很多风湿性疾病是终身疾病，病人需要长期规律服药，出院带药是病人住院治疗的延续，临床药师对病人或其家属进行出院带药指导十分重要。

2 风湿免疫科的药学工作重点

2.1参与制定感染病人的抗感染治疗方案风湿免疫科病人因免疫相关基础疾病及使用免疫抑制剂、糖皮质激素等原因，易合并感染，临床医师对于抗菌药物的选择往往感到很棘手。抗菌药物的使用可作为临床药师开展工作的切入点之一。

案例1：女，29岁，因“发热、头痛、咳嗽、伴呕吐3 d入院”，既往有SLE病史。神经系统检查示左下肢乏力，MRI示右侧基底核区感染性病变伴脓肿形成，脑脊液压力325 cmH2O，脑脊液浑浊，脑脊液常规：白细胞计数1 190个/微升，红细胞计数50个/微升，墨汁染色阴性，WBC分类为单核0.45，多核0.55;脑脊液生化：蛋白1.205 g/L，葡萄糖5.64 mmol/L，氯113.0 mmol/L。治疗上予以头孢曲松2 g，每12小时1次，静滴，抗感染治疗2 d症状无改善，血培养结果回报：单核细胞增生性李斯特菌，未附带药敏结果。医生咨询临床药师，临床药师解释李斯特菌对青霉素耐药尚未发现，只在青霉素类抗菌药物治疗失败或青霉素过敏时才需要做药敏试验。但该细菌对头孢菌素天然耐药，临床药师建议应用氨苄西林舒巴坦3 g，每6小时1次+庆大霉素8万IU1天1次，抗感染治疗，治疗5 d后，病人体温恢复正常，无头痛、呕吐;左下肢乏力基本缓解;复查脑脊液压力：190 cmH2O;脑脊液常规：白细胞计数290个/微升，红细胞计数10个/微升，WBC分类为单核0.80，多核0.20，透明度微浊;脑脊液生化：蛋白0.761 g/L，葡萄糖3.47 mmol/L，氯118.0 mmol/L。治疗21 d后，复查脑脊液压力110 cmH2O;脑脊液常规：白细胞计数110个/微升，红细胞计数1个/微升，WBC分类为单核0.15，多核0.85;脑脊液生化：蛋白0.373 g/L，葡萄糖3.23 mmol/L，氯130 mmol/L;复查MRI提示原右侧基底核区病变范围稍缩小，部分病灶已软化，临床药师建议继续原抗感染方案治疗;35 d后MRI提示原右侧基底核区病变范围明显缩小，大部分病灶已软化;病情好转出院。

单核李斯特菌属革兰阳性杆菌，广泛存在于自然界，免疫功能受损的病人易由肠道入血，再由血液进入中枢神经系统。李斯特菌脑膜炎的临床症状和体征与其他细菌性脑膜炎相似，其诊断标准为在急性细菌性脑膜炎的基础上满足下列条件之一[3]：脑脊液培养或涂片发现单核李斯特菌;血培养发现单核李斯特菌，且脑脊液白细胞>100×106/L或脑脊液蛋白升高。该病人长期应用免疫抑制剂，易合并机会性感染，在明确诊断前给予头孢曲松抗感染治疗，但单核细胞增生李斯特菌对头孢菌素天然耐药，因而不宜选择该类药物治疗，根据《抗微生物治疗指南》，抗感染治疗首选氨苄西林+庆大霉素，两药联合有协同作用。2016年ESCMID急性细菌性脑膜炎的诊断和治疗指南中指出李斯特菌化脓性脑膜炎建议疗程至少为21 d[4]。考虑到该病人有脓肿形成，应治疗至神经影像(CT/MRI)好转。

2.2特殊病人的药物治疗育龄期女性和男性是SLE、RA和AS等多种风湿病的主要发病人群，而这些疾病的主要治疗药物如甲氨喋呤、来氟米特、霉酚酸酯、环磷酰胺、雷公藤多苷等均为妊娠期禁用药物。随着我国二孩政策全面放开，越来越多的风湿病病人面临着疾病药物治疗与安全妊娠的双重困惑。指导病人在妊娠前、妊娠中、哺乳期及男性备孕期安全使用抗风湿病药物显得尤为重要[5]。

案例2：女，26岁，RA病史2年余，长期坚持口服来氟米特10 mg，1天1次，加用益赛普(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白)治疗1年后计划怀孕，临床医师评估病人疾病活动度为轻度活动，认为该病人可计划怀孕，嘱病人立即停用来氟米特，并使用考来烯胺进行洗脱，进行药物清除治疗后再停药半年尚可考虑妊娠。医嘱继续使用益赛普治疗，并加用羟氯喹治疗。因医生工作繁忙对此未作过多的解释，病人对为何要过半年再备孕及换用的药物是否安全仍心存疑虑，临床药师整理相关资料后告知病人，来氟米特动物实验显示低剂量给药可产生致畸和致死胎作用，且药物半衰期较长，而女性的卵子发育过程长，所以该药在备孕期及孕期均禁止使用。而对于益赛普，美国FDA2009年发布的孕妇用药安全等级将其列为B级，该药为肿瘤坏死因子拮抗剂，已有的大多数观察性数据显示，该类药物使用者意外怀孕(多为怀孕头3个月)后及时停药并继续妊娠，绝大多数病人能正常妊娠与分娩。一项系统回顾分析了667例妊娠期接受了肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的风湿病女性病人，结果显示，肿瘤坏死因子拮抗剂对妊娠结局没有不利影响，且2016 BSR/BHPR妊娠期和哺乳期处方用药指南[6-7]提到肿瘤坏死因子拮抗剂可使用至妊娠中期。而羟氯喹被证明在整个妊娠期使用较安全，甚至哺乳期使用也是安全的。告知病人不可盲目提早备孕时间，更不可因为担心药物的安全性停用所有药物以免疾病复发加重。妊娠期抗风湿药物治疗需要同时考虑疾病的活动性和避免对母儿的毒副反应[8]。

2.3关注药物的不良反应与相互作用案例3：女，70岁，因全身皮疹2月入院，入院体查全身可见散在红色斑疹，双膝以下皮疹融合成片，可见脱屑及出血点。否认高血压病史，入院后监测血压正常范围内。入院后急查尿常规：尿蛋白++，炎性指标(血小板计数、红细胞沉降率、C反应蛋白、球蛋白)高，诊断考虑血管炎，完善血管炎全套及皮肤活检，治疗暂给予复方倍他米松注射液(杭州默沙东，生产批号L043288)1 mL，临时肌注1次，复方甘草酸苷[卫材(中国)药业，生产批号00136A]40 mL，1天1次，静滴，抗炎治疗。1周后血管炎全套及皮肤活检结果回报确诊血管炎，医嘱加用雷公藤多甙片(湖南千金协力药业，生产批号20151103)10 mg，1日3次，口服。病人口服1次雷公藤多甙片，约6 h后诉头痛，测血压180/100 mmHg，医嘱予以尼群地平片10 mg，口服，1 h后复测血压140/80 mmHg。雷公藤多甙片说明书的通知中注明其可致心血管系统不良反应，其中包括血压升高或下降，该药治疗剂量与中毒剂量相接近，易致不良反应，年龄对不良反应的发生有一定影响，60岁以上病人因生理功能减退，药物在体内代谢及消除时间延长[9];且该病人曾在入院当天使用过1次复方倍他米松注射液，虽然已间隔7 d，但复方倍他米松为复方制剂，含有5 mg二丙酸倍他米松，注射后难以溶解，缓慢吸收，逐渐代谢，持续作用，可引起水电解质紊乱，体液潴留，易感病人发生高血压等。此外复方甘草酸苷注射液具有类激素样作用，也可引起血压升高。药师分析认为该病人血压升高与多种药物不良反应相加有关，建议立即停用雷公藤多甙片及复方甘草酸苷，医生采纳并改用甲氨蝶呤片联合泼尼松治疗。嘱病人低盐低脂优质蛋白饮食。此后病人未再出现高血压。

风湿免疫疾病多为慢性病，常合并多种其他疾病，需使用多种药物。风湿免疫科常用药物治疗窗窄，不良反应大，当与其他药物合用时，应注意药物相互作用。临床药师应熟练掌握常用药物的常见不良反应，如糖皮质激素可引发高血压、高血脂[10];免疫抑制剂环孢素、他克莫司与已知肾毒性的药物联用时可能出现协同肾毒性[11-12]。此外应熟悉常用药物的代谢途径，如塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬等非甾体抗炎药主要被CYP2C9代谢;皮质激素类、环孢素、他克莫司主要经CYP3A4代谢;环磷酰胺主要被CYP2C19、CYP2B6代谢;当与经同一代谢酶代谢的药物合用时，可能会影响它们的血药浓度。风湿免疫科大部分病人是细菌、真菌、结核、病毒等感染的高危人群，合用抗感染药物时应注意：大环内酯类抗菌药物红霉素、克拉霉素是肝细胞色素P450酶抑制剂;抗真菌药氟康唑、伏立康唑为CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4抑制剂;抗结核药利福平属于强酶诱导剂，可诱导CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6、CYP2D6、CYP3A4等多种肝药酶活性。抗菌药物中如氨基糖苷类、万古霉素，抗真菌药两性霉素B及抗病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦等有明显肾毒性。此外为预防糖皮质激素致胃黏膜损伤，质子泵抑制剂在风湿免疫科应用较广泛，但奥美拉唑、兰索拉唑在体内也主要经肝细胞色素P450异构酶代谢。临床医生对于药物的代谢途径及潜在的相互作用不够熟悉，药师发现问题时应与医生及时沟通并提出合理的用药建议，同时应告知病人谨慎服用可能产生相互作用的药物和食物。

2.4对病人进行用药教育风湿免疫科疾病很多目前尚无治愈方法，是终身疾病，需要长期规律服药，出院带药是住院治疗的延续，如果出院后不能坚持用药或用药方法不正确，可能导致住院期间的治疗前功尽弃。部分病人畏惧激素及免疫抑制剂的副作用，症状好转后自行停药，且易听信小广告，迷信成分不明的偏方或秘方。临床药师对病人或其家属进行出院带药指导显得十分重要，制定个体化的《口服药物用药指导单》，详细说明药物的正确用法、用量、疗程，解释药物可能存在的各种不良反应以及注意事项等，对提高病人出院后的用药依从性、达到最佳药物治疗效果起到重要作用。

案例4：女，61岁，因“多关节肿痛5月”入院，病人自诉5月前诊断RA后听熟人介绍服用“强骨力”“中药偏方”治疗，服药后逐渐出现满月脸，双下肢凹陷性水肿，体质量较前增加5 kg，停药后疼痛明显加重，不能下床活动。入院后予以甲氨蝶呤片10 mg，每周1次，叶酸片5 mg，每周1次，醋酸泼尼松10 mg，1天1次，碳酸钙D3片600 mg，1天1次，骨化三醇软胶囊0.25 μg，1天1次，泮托拉唑肠溶微丸胶囊40 mg，1天1次治疗。

临床药师告知病人强骨力虽然价格昂贵，但并非安全有效的药物，其主要成分为地塞米松和吲哚美辛。地塞米松为长效糖皮质激素，毒副作用大，不宜长期大剂量使用;吲哚美辛为毒副反应最大的非甾体抗炎药之一，不作首选用药，仅在其他非甾体药无效时才考虑应用。此外很多治疗RA的“偏方”也都是地塞米松、泼尼松之类价格低廉的激素磨成的药粉。同时告知病人甲氨蝶呤是RA药物治疗的首选药物[13]，每周给药1次，服用甲氨蝶呤的d2服用叶酸片以防治甲氨蝶呤不良反应;因糖皮质激素的分泌具有昼夜节律性，上午8～10时为分泌高峰期，建议早餐后8时左右服用醋酸泼尼松，长期服用激素可能有消化性溃疡、诱发感染、骨质疏松、类肾上腺皮质机能亢进症(满月脸、水牛背等)、心血管并发症等不良反应、停药有可能出现停药症状和停药反跳，须做好护胃、预防骨质疏松等相应的防治措施。泮托拉唑肠溶微丸胶囊为护胃药，早餐前半小时空腹服用，须整粒吞服。碳酸钙D3片及骨化三醇软胶囊为预防骨质疏松药，夜间服用有利于钙更好的吸收。再三跟病人强调没有可以治愈RA的秘方，需严格遵医嘱服药，定期复查调整用药。

3 结语

现阶段笔者在风湿免疫科开展的以病人为中心的药学服务，通过参与制定抗菌药物治疗方案、关注特殊人群用药、监护药物相互作用与药物不良反应等方式促进了临床合理用药，通过对病人进行用药教育及出院用药指导等方式显著提高了病人用药依从性。

因笔者非风湿免疫科专科临床药师，在标准化、系统化为病人提供药学服务方面仍有较大的提升空间，风湿免疫科临床药物治疗中，超说明书用药普遍存在。如泼尼松、甲氨蝶呤治疗RA，环磷酰胺治疗重症SLE，西地那非治疗肺动脉高压[14]等。如何规范风湿免疫科的超说明书用药，保障病人及医生的合法权益将作为笔者今后需开展的临床药学工作之一。