晚期非小细胞肺癌免疫治疗的作用机制与研究进展

李碧慧

桂林医学院附属医院肿瘤科，广西 桂林 541001

肺癌是世界范围内较常见的恶性肿瘤之一，位居中国城市人口恶性肿瘤致死原因的首位。鳞状细胞癌、大细胞癌及腺癌等非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的80%，是肺癌的主要类型，具有肿瘤细胞生长分裂相对较慢，扩散和转移相对较晚的特征[1]。多数肺癌患者在确诊时已处于中晚期，患者的5年生存率较低。NSCLC的高发病率和高病死率使其对患者的生命造成严重威胁。外科手术治疗、放射治疗、化学治疗是临床治疗晚期NSCLC的主要传统治疗手段，在手术治疗前后辅助放射治疗、化学治疗，能够使手术的治愈率和患者的生存率得到提升，在临床治疗中能够发挥一定的效果。近年来，随着医学研究的逐渐深入，人们对于免疫治疗的认知和重视程度逐渐提升，其在晚期NSCLC治疗中的显著效果被逐步发现和证实，程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PDCD1，也称PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）等免疫抑制剂在晚期肺癌中的应用效果和范围被证实[2]，越来越多的研究人员对免疫治疗的效果进行研究。本文就晚期非小细胞肺癌免疫治疗的作用机制与研究进展作一综述。

1 免疫监测

晚期NSCLC的高度异质性特征，使其在临床治疗中对治疗的全面性和个体性具有较高的要求[3]。随着肺癌分子机制研究的不断深入，及分子靶向药物、免疫抑制剂、抗血管生成药物等多种新型药物的研发和应用，临床对晚期NSCLC患者治疗效果的观察和评价已不再单纯地使用瘤体大小变化的实体瘤疗效评价标准。蛋白质与核酸水平的分子影像学特征、分子病理学和液体活检等方法和指标，为晚期NSCLC患者的疗效监测提供了新的研究和发展方向[4]。吴颖芳和王懿娜[5]研究指出，机体免疫系统对肿瘤抗原的识别和清除作用，使其在肿瘤的预防和抵抗中发挥重要作用。在肿瘤细胞清除阶段，先天性与适应性免疫系统可识别并清除肿瘤细胞。免疫系统对肿瘤细胞的清除可以达到完全清除的效果，这在黑色素瘤自发性消退病例中曾被观察证实[6]。若肿瘤细胞未被免疫系统完全清除，免疫系统和肿瘤则会形成一种平衡状态，同时免疫系统会有选择性地清除一部分易感肿瘤细胞，从而预防肿瘤疾病的恶化[7]。

2 免疫检查点抑制剂的作用机制和效果

2.1 免疫检查点

相关研究表明，免疫检查点属于免疫系统中重要的抑制性通路，能够对免疫系统的过度激活起到抑制作用，从而避免对正常组织的生理功能产生损害[8-9]。PD-1和PD-L1是目前研究较多的免疫检查点受体，其在晚期NSCLC中的效果被广泛关注。相关研究表明，PD-1能够与PD-L1进行结合，从而抑制外周组织中效应T细胞的活性，阻断PD-1的T细胞负调节信号，从而发挥显著的抗肿瘤效果，最终达到控制和治疗晚期NSCLC的目的[10-13]。

肿瘤细胞能够通过部分免疫检查点通路逃避机体的免疫监视作用。已有研究指出，以免疫检查点作为晚期NSCLC治疗的方向，能够取得较为显著的治疗效果，尤其是肿瘤细胞中高表达的调节T细胞功能的抑制性受体及配体[14-15]。PD-1、PD-L1及抑制性受体细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）均是目前研究较为广泛的免疫检查点受体，并且临床研究已经证实了抗PD-1、PD-L1单克隆抗体在晚期NSCLC治疗中的有效性[16]。

2.2 免疫检查点抑制剂

抗PD-1单克隆抗体药物纳武利尤单抗（nivolumab）在晚期NSCLC的治疗中具较好的有效性和安全性[17-18]。相关研究表明，接受纳武利尤单抗治疗的晚期NSCLC患者的客观缓解率为17.1%，1年生存率为42.0%，但治疗过程中患者的不良反应发生率较高[19-20]。帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一种抗PD-1免疫抑制剂，其治疗晚期NSCLC的疗效较好。KEYNOTE-021试验[21]纳入123例ⅢB期或Ⅳ期非鳞状转移性NSCLC患者，其中60例患者接受帕博利珠单抗联合化疗方案治疗，63例患者接受单纯化疗方案治疗，结果显示与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在非鳞状转移性NSCLC的一线治疗中显示优势，而且与PD-L1水平无关。同时，研究还发现，帕博利珠单抗联合化疗治疗过程中的不良反应较为轻微，通过对症治疗与护理均能够有效缓解[22-23]。

MPDL3280A是一种针对PD-L1的人免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体，具有无抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，理论上可以避免杀伤肿瘤直接激活的T细胞。赵文华[24]研究指出，MPDL3280A治疗晚期NSCLC患者的客观缓解率为15.0%。黄德良等[25]研究表明，MPDL3280A能够加倍延长高表达PD-L1的NSCLC患者的生存期，将死亡风险降低53%。刘雷等[26]研究指出，MEDI4736同样是针对PD-L1的单克隆抗体。将MEDI4736应用于晚期NSCLC的治疗中，结果发现，在治疗12周后患者的疾病控制率达41.0%，且PD-L1阳性患者的客观缓解率高达25.0%，高于PD-L1阴性患者的7.8%[27-29]。已有研究指出，基于PD-1、PD-L1和CTLA4在晚期NSCLC患者T细胞活化不同阶段的作用，采用免疫检查点联合治疗的方式，能够取得更加显著的协同效果[30]。相较于单抗治疗，PD-L1和CTLA4联合抗体治疗能够形成更强的抗肿瘤作用，将其逐步应用于晚期NSCLC的治疗中能够取得更加显著的治疗效果[31]。

3 免疫治疗与其他治疗方法的联合应用

尽管免疫治疗在晚期NSCLC的治疗中能够发挥良好的治疗效果，但其单药治疗的有效率目前仍有限[32]。已有研究表明，PD-1、PD-L1抑制剂联合化疗能够提高晚期NSCLC患者的治疗有效率[33-35]。白璐等[35]研究指出，帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂治疗晚期NSCLC患者的客观缓解率达46.0%。已有研究表明，纳武利尤单抗联合紫杉醇和卡铂治疗后，NSCLC患者的无进展生存期可以延长6个月[36-38]。潘敏等[39]研究表明，白蛋白结合型紫杉醇联合纳武利尤单抗治疗NSCLC的客观缓解率达50%，30%的患者病情稳定，患者的中位无进展生存期为10.5个月。目前，免疫治疗联合化疗治疗晚期NSCLC的疗效已得到证实，相关研究显示，接受过放疗的晚期NSCLC患者再实施免疫治疗，其生存期能够得到明显改善[40-41]；鲁广等[42]采用免疫治疗联合化疗治疗晚期NSCLC患者，结果显示患者的无进展生存期能延长2个月以上，总生存期延长5个月以上，表明免疫治疗联合化疗方案在延长晚期NSCLC患者的生存期方面具有显著的效果。

4 小结

对免疫治疗研究的逐渐深入，使其在晚期NSCLC的治疗中发挥着愈加显著的效果，PD-1、PD-L1及CTLA4单克隆抗体的治疗效果被逐渐证实，在传统的放疗和化疗的基础上合理使用免疫治疗，能够取得显著的治疗效果。针对晚期NSCLC，免疫治疗具有十分广阔的发展前景和空间，在下一步的临床研究中，需要对单抗治疗和联合治疗的效果进行深入研究，逐步形成治疗有效性更加显著的治疗方案。