全身播散性偶发分枝杆菌病1例报告并文献复习

罗丽莎，罗百灵，唐 薇，邓双林子， 胡新月，牛瑞超，胡成平，冯俊涛

(中南大学湘雅医院呼吸内科 国家呼吸疾病临床学研究中心核心单位，湖南 长沙 410008)

非结核分枝杆菌(nontuberculous Mycobacterium, NTM)在土壤、水、尘土等自然环境中广泛存在，可导致肺部感染、淋巴结炎、皮肤和软组织感染等。一般为单发，少数可以多发或多个系统被累及，凡全身有2处以上的病灶或血液中发现该菌者称为播散性非结核分枝杆菌病(disseminated nontuberculous mycobacterial disease, DNTMD)[1]。DNTMD罕见，且根据国内外报道，DNTMD主要为机会感染，多见于有明显免疫缺陷者，如艾滋病晚期、毛细胞性白血病、服用免疫抑制剂等患者，也有极少数健康人反复感染NTM，出现以呼吸系统为主的症状[2]。根据Runyon分类法，偶发分枝杆菌属于非结核分枝杆菌分类中的Ⅳ组，即快速生长分枝杆菌，接种在培养基上3～5 d内有肉眼可见的菌落，多数在1周内即生长旺盛。在一般情况下,此类细菌可从尘埃、土壤、水或正常人的唾液、痰中分离出来，其致病力弱,为条件致病菌，只有当局部或全身抵抗力降低时,存在于机体内外的分枝杆菌才可繁殖致病。主要通过破损皮肤处或创口感染人体,经过数周后形成局限性硬结、溃疡、脓肿。目前，国内关于播散性偶发分枝杆菌病的报道甚少[3-4]，而健康人患播散性偶发分枝杆菌病更是罕见。本文报道1例累及多系统的健康成年人播散性偶发分枝杆菌感染，并复习文献以提高对该病的认识，为治疗及预后的评估提供参考。

1 病历资料

患者女性，25岁，学生，因“反复颈部淋巴结大5个月，发热4个月”于2017年11月23日入院。患者既往身体健康，于2017年6月20日无明显诱因出现右颌下淋巴结大，约0.5 cm×0.5 cm大小，后逐渐变大约 1 cm×1 cm，无明显压痛。7月9日开始反复出现发热，体温升高时颈部淋巴结肿大明显，出现双踝关节皮下结节伴踝关节肿痛，曾于外院行右颌下淋巴结活检，考虑淋巴结慢性肉芽肿性炎，组织培养未见阳性结果。肺部CT提示，右肺上叶尖段密度增高影，右肺门、纵隔多发肿大淋巴结，考虑肺结核。8月10日开始抗结核治疗(异烟肼+利福平)，用药后有恶心感及皮疹加重倾向，8月15日左右停用。停药后仍有反复高热，咳嗽、咳痰，就诊于外院， CT仍提示多发淋巴结及肺部病变，淋巴结活检示化脓性坏死性淋巴结炎，未见真菌，特殊染色PAS及D-PAS未见特殊病原菌。外周血马尔尼菲蓝状菌载量分子检测 6.17×103copies/mL，当地医院疑诊“播散性马尔尼菲青霉菌病”。11月6日开始使用两性霉素B抗真菌治疔，后体温逐渐正常，颈部淋巴结缩小, 11月20日开始口服伊曲康唑口服液抗真菌治疗，发热有缓解，但右颈部淋巴结大仍未缓解。

体格检查：体温 36.6℃，脉搏 105次/分，呼吸18次/分，血压 111/78 mmHg。右颈部淋巴结可触及多个淋巴结大，较大者1.5 cm×1 cm，有轻压痛，质地中等，与周围组织无明显黏连。双侧踝关节可见皮下结节，局部皮温升高，红肿疼痛，头面部可见多数绿豆大小红色丘疹、水肿性红斑，躯干、四肢散在分布黄豆大小红斑，部分呈靶形。

检查结果：血常规白细胞计数 19.4×109/L，血红蛋白 100 g/L，血小板计数 474×1012/L，中性粒细胞百分比 73.3%。C反应蛋白(CRP) 27.82 mg/L，血沉(ESR) 78 mm/h。结核抗体IgG 阳性，T细胞斑点试验(T-SPOT)：阴性；G试验：阴性，GM试验：0.568(阳性>0.5)；免疫全套：补体C4 0.42 g/L，免疫球蛋白G 31.97 g/L。狼疮全套、ASO、RF、ANA谱、血管炎三项、ANCA阴性。痰抗酸染色：阴性。浅表淋巴结彩超：右侧颈部、腋窝、腹股沟区多发低回声团，左侧腋窝、腹股沟区多发低回声团，考虑肿大淋巴结。CT:右肺门肿块灶并纵隔、右肺门及右颈部多发淋巴结大(见图1)。PET-CT：考虑右肺癌并右肺内、右侧肺门、纵隔、右侧锁骨上窝、右侧颈部及肝门区多发淋巴结转移(见图2)。支气管检查提示呈现支气管炎症改变。EBUS-TBNA未见恶性细胞,抗酸染色阴性，PAS染色阴性。淋巴结活检组织病理：淋巴结肉芽肿性炎，免疫组化提示CK(-)、CD68(+)，形态上考虑淋巴结结核病可能性大，抗酸染色未找到阳性菌。皮肤活检病理：皮肤浅深层血管周围灶状中性粒细胞、淋巴细胞浸润，皮下脂肪小叶间隔血管周围中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞结节状浸润，红细胞外溢。PAS阴性，免疫组化：全T细胞(+)，全B细胞(-)。IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。

右肺多发葡萄糖代谢增高结节图2 全身播散性偶发分枝杆菌病患者PET-CT影像图Figure 2 PET-CT image of patients with systemic disseminated M. fortuitum disease

患者入院后血常规提示白细胞明显增高，再次出现发热、皮损，颈部淋巴结大加剧，予头孢西丁+多西环素抗感染，效果不佳，2017年11月28日再次行淋巴结活检，2017年12月6日培养结果：速生型结核分枝杆菌，暂未具体分型，改克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺抗感染，12月7日患者皮疹消退，12月9日培养结果示偶发型分枝杆菌，继续原方案，2017年12月14开始体温正常，病情稳定。出院诊断：偶发型分枝杆菌感染(肺部、淋巴结、皮肤、关节)。诊断依据：患者有肺部、淋巴结、皮肤、关节病变，淋巴结可见典型肉芽肿性病变，且组织培养为偶发型分枝杆菌阳性，抗非结核分枝杆菌治疗有效。

2018年3月11日胸部CT提示，右肺上叶软组织密度灶较前明显缩小，测量数值为2.8 cm×2.5 cm×5.7 cm(2018年2月1日病灶大小为3.4 cm×3.9 cm×8.2 cm)。ERS 14 mm/h，血小板327×1012/L，白细胞计数 8.95×109/L，血红蛋白 134 g/L。

2 讨论

2.1 概述 近年来，NTM病的发病率及患病率在一些国家及地区呈增加趋势[5]。我国历次结核病流行病学调查资料显示，NTM分离率从1990年的4.9%升至2000年的11.1%，2010年为22.9%，反映出我国NTM呈上升态势[6]。大多数DNTMD患者合并有基础疾病，如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，服用免疫抑制剂等。引起播散性病变的主要菌种有鸟-胞内分枝杆菌复合菌组、脓肿分枝杆菌、嗜血分枝杆菌等，次要菌种有偶发分枝杆菌、蟾分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌等。DNTMD最常见的症状为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性的体重减轻、夜间盗汗，胃肠道症状有轻度腹痛甚至持续性腹痛，不易缓解的腹泻和消化不良等；不少患者可有腹部压痛及肝脾大等体征，部分患者可有皮下多发性结节或脓肿。

2.2 发病机制 目前研究认为，宿主的免疫缺陷是导致NTM发病的主要机制。CD4+T细胞等介导的免疫反应和迟发型变态反应，通过分泌IFN-γ、IL-12等细胞因子，介导中性粒细胞及巨噬细胞杀灭NTM。HIV感染者体内CD4+T细胞减少，容易发生机会感染，可发展为DNTMD。而健康人发生DNTMD则与IFN-γ/IL-12合成及反应通路中某些基因突变有关，其中GATA2的缺乏和IFN-γ自身抗体的存在导致机体IL-12、IFN-γ不足，是导致健康成人DNTMD发生的主要原因[2，7]。

2.3 病理变化 DNTMD可侵犯全身脏器，最常受累的器官是肝、淋巴结、肺、胃肠道，骨髓、心和肾也可累及。其中淋巴结病的病理早期以淋巴细胞、类上皮细胞、朗格汉斯细胞为主的肉芽肿为特征，后期累及的淋巴结黏连成串、肿大、质韧，可形成纤维化、钙化，也可迅速干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道。皮肤病变最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，病变早期为急性炎症反应和渗出，病理改变包括渗出、增生和坏死性病变，随后可见硬结、脓肿和窦道形成。新旧病灶常在同一病例交替存在，其主要病理表现为肉芽肿性病变和非特异性慢性化脓性炎症。本例患者淋巴结活检可见典型肉芽肿性炎症，皮肤活检以血管周围中性粒细胞、淋巴细胞浸润为主，提示皮肤急性期炎症反应[8]。

2.4 诊断 DNTMD诊断主要参照2012年《非结核分枝杆菌病诊断与处理指南》中的标准：具有相关的临床症状，经相关检查发现有肺或肺外组织与器官病变，血培养NTM阳性，和(或)骨髓、肝、胸腔内或腹腔内淋巴结穿刺物培养NTM阳性。该例患者有肺部、淋巴结、皮肤、关节病变，淋巴结可见典型肉芽肿性病变，且组织培养为偶发型分枝杆菌，故诊断明确。

NTM肺病的肺部CT表现以实变、空洞、纤维索条影为最常见，而偶发分枝杆菌常出现以一侧或两侧肺实变影为主的改变[9]。研究显示，采用荧光定量PCR检测病变组织中的分枝杆菌,对结核/非结核分枝杆菌分类有效,阳性率高于特殊染色(抗酸、金胺O染色),为临床诊治提供可靠依据[10]。此外，T-SPOT通过酶联免疫斑点检测法，检测外周血肽类抗原6 ku早期分泌靶向抗原(early secreting antigen target 6，ESAT-6)和10 ku培养滤过蛋白(culture filtrate protein 10，CFP-10)刺激后释放干扰素的T细胞，有助于早期鉴别结核分枝杆菌与多数NTM感染。ESAT-6与CFP-10均位于结核分枝杆菌上称为region of difference(RD1)的特定基因组区域，而RD1存在于结核分枝杆菌复合群中，以及极少数非结核分枝杆菌属中(如海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等)，感染以上分枝杆菌者可导致T-SPOT试验阳性。而在卡介苗及大多数NTM中，不存在RD1，检测结果为阴性。因此，研究认为，T-SPOT法对于结核分枝杆菌与NTM感染的早期鉴别诊断，尤其是肺部分枝杆菌感染病例中，诊断灵敏度、特异度高，具有优良的鉴别诊断价值[11]。

体内抗IFN-γ自身抗体浓度的测定以及GATA2序列的检测可以进一步明确患者是否存在IFN-γ/IL-12合成与反应通路异常而导致其宿主易感性提高[12]，但目前国内无商品化的试剂盒，费用昂贵，存在局限性。

本例患者外院检查血液中马尔尼菲蓝状菌载量较高，但组织或血液培养均无阳性结果，多次淋巴结活检未见确诊依据，外院予抗真菌治疗体温下降过程为一过性，其余临床特征如颈部淋巴结、皮损、血常规、影像学等均无改善。入院后淋巴结活检组织培养结果为偶发分枝杆菌，即停用抗真菌治疗。临床观察3个月，针对偶发分枝杆菌治疗效果显著，故排除马尔尼菲蓝状菌感染。

结合偶发型分枝杆菌的感染特点，在治疗时需注意以下几个重要问题。首先，避免采用单一药物治疗严重感染，因为细菌存在通过目标突变获得耐药的可能性或者诱导性耐药机制(如外排泵的甲基化酶)的存在。推荐联合使用大环内酯类药物或者喹诺酮类药物，外加注射用抗菌药物(阿米卡星对速生型分枝杆菌效果一致，而头孢西丁和亚胺培南抗菌活性较低)。对于少量细菌引起的毛囊炎、皮肤及软组织轻度感染，可采用单药治疗[19]。其次，在植入人工异物(如人工瓣膜、起搏器、矫形假体、导尿管等)的情况下，需要在感染控制之后移除异物[19]。第三，抗感染治疗的时间取决于感染的性质。对于严重的骨感染，建议至少6个月以上的治疗，轻度感染可以在短时间内治疗成功[20]。

对于部分存在IFN-γ自身抗体或其他免疫疾病的DNTMD患者，国外有应用免疫调节、利妥昔单抗、IFN-γ、静注免疫球蛋白、血浆置换、环磷酰胺等治疗方式的病例[12]。即使做了很多有益探索，但目前DNTMD预后仍较差，病死率较高。本例患者予克拉霉素+左氧氟沙星+利奈唑胺治疗，1周左右体温恢复正常，皮疹消退，白细胞较前下降。3个月后患者病情稳定，复查肺部CT提示肺部结节缩小，血常规正常。