非侵入性脑刺激技术在卒中后抑郁治疗中的研究进展

曲斯伟 宋为群

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中患者最常见的心理障碍，属继发性抑郁，主要表现为系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征，可持续2周以上[1]。流行病学调查结果显示，PSD于卒中急性期的发病率约为33%，而慢性期的发病率可高达66%，并且卒中后5～10年均可发病[1-4]。PSD不仅严重影响患者的功能恢复、生活质量及回归社会的能力，还可增加卒中的复发率和病死率[5]。随着非侵入性脑刺激(noninvasive brain stimulation，NIBS)技术的不断发展，运用重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)对PSD患者取得了一定的疗效[6-7]。因此，笔者就NIBS技术在PSD治疗中的应用进展综述如下。

1 PSD概述

目前尚无明确的概念和统一的诊断标准，通常将PSD定义为发生于卒中后，并表现以卒中症状外的一系列综合征，包括情绪低落、兴趣减退、无愉快感、睡眠障碍等为主要特征的情感障碍，常伴躯体症状[1]。在疾病分类中，有将PSD归为“器质性精神障碍”[8]、“由于其他躯体疾病所致抑郁障碍”[9]或“脑血管病所致精神障碍”[10]等。

PSD的临床表现分为核心症状和非核心症状，其中核心症状包括情绪低落、思维迟缓和意志活动减低；非核心症状包括体重减低、睡眠障碍、运动性激越、自罪自罚感、食欲减退或亢进等。同时，PSD还可伴随一些特殊的临床表现，如一定程度的认知功能障碍等,并且由于上述症状的存在，PSD在早期不易被发现，其诊断率低[1]。PSD的发病机制尚不清楚，可能与以下因素有关：(1)遗传因素，即抑郁家族病史可能是PSD的危险因素之一。有研究显示，5-羟色胺受体2C基因变异可致PSD，且与男性PSD呈显著正相关[11]。(2)胺类递质失衡学说，即卒中后，脑内与胺类递质相关的部位受损，如中脑经丘脑、基底节区至额叶的上行投射纤维损伤，可使去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺分泌减少，使其活性降低或摄取过多，导致PSD的发生[12]。(3)神经解剖因素。有研究表明，左侧额叶和基底节区卒中，即Papez环(额叶-基底节环路)是PSD发生的关键部位，其中左侧壳核和双侧苍白球损伤程度是预测PSD发生的重要因素[13]。(4)其他因素，如社会心理、受教育程度等，均与PSD的发生有关[1]。

PSD的治疗包括药物和非药物治疗[1]。药物治疗主要是服用抗抑郁药，如单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，但该类药物存在较多不良反应及患者依从性差等问题。近年来，非药物治疗取得了一定效果，包括NIBS技术、心理治疗、高压氧疗法、音乐疗法等。

2 rTMS在PSD治疗中的研究进展

Barker等[14]于1985年报道了经颅磁刺激技术，该技术将“8型”绝缘线圈置于颅骨表面，线圈内循环的强电流可产生一定强度的脉冲磁场，磁场透过头皮和颅骨作用于大脑皮质，并通过感应电流调节神经细胞的动作电位，从而影响神经细胞电生理活动。经颅磁刺激为一种非侵入性刺激技术，可在一定程度上改变大脑运动皮质的兴奋性，具无痛、无创、操作简单等优点。rTMS由经颅磁刺激技术发展而来，在保持刺激强度不变的情况下，以l～20次/s或更高的刺激频率连续作用于脑部某区域[15]。根据刺激频率大小，rTMS被分为低频(≤1 Hz)和高频(>1 Hz)，其中低频rTMS有抑制局部神经细胞活动的作用，使局部皮质兴奋性降低，高频rTMS有易化局部神经细胞的作用，可使局部皮质兴奋性增强[16-18]。

2.1 低频rTMS疗法在PSD治疗中的应用

PSD是大脑皮质与皮质下相关核团交互作用所产生的功能障碍，因此rTMS不仅影响所刺激靶点的局部，还能影响远隔皮质功能，而且所产生的正性生物学效应在刺激停止后仍可维持一段时间[6,19]。陶希等[20]对低频rTMS治疗的65例PSD患者进行了随机对照研究，其中对照组31例仅给予基础治疗和药物治疗(舍曲林)，治疗组34例在基础治疗上增加8周的左侧背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)低频rTMS刺激(频率1 Hz、80%运动阈值、每序列50个脉冲、间隔5 s、30 个序列/次)，1次/d，5次/周。治疗8周后，与本组治疗前比较，两组患者汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HDRS)评分均有明显下降，但组间的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后12个月时进行随访，两组患者HDRS评分进一步下降，且治疗组评分较对照组下降更明显，组间差异有统计学意义(P<0.05)，表明低频rTMS治疗PSD的即刻效应与基础药物相当，但其在改善PSD远期效应方面有较好作用。

2.2 低频rTMS疗法在PSD治疗中的可能机制

左侧DLPFC参与情绪的产生和调节，常作为NIBS的刺激靶点，达到改善患者情绪障碍的作用，低频rTMS产生治疗效果的原因可能与脑内5-羟色胺摄取水平下降有关[6，19]。5-羟色胺作为一种抑制性神经递质，参与多种中枢神经系统活动，卒中等病变可使5-羟色胺及其受体表达出现异常，从而发生抑郁等情绪障碍。通过低频rTMS可减少由5-羟色胺摄取过多或功能活动降低所导致的负性抑制作用，从而改变患者的抑郁状态。陶希等[20]的研究同时将检测血浆5-羟色胺浓度作为评价指标，分别于治疗后和随访时显示，两组患者5-羟色胺浓度在本组治疗前后的差异及治疗后组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。因此，rTMS的抗抑郁效应可能并不仅依赖于血浆5-羟色胺浓度的变化。该项指标尚不能作为改善抑郁状态效果的评定标准，其原因由于血-脑屏障可能对5-羟色胺的通透性极低，使其转运受限，故外周血5-羟色胺水平并不能准确反映中枢神经细胞内的递质改变。

Sallustio等[21]利用低频rTMS(频率1 Hz)刺激卒中患者大脑皮质，经彩色多普勒超声观察显示，低频rTMS可在一定程度上调节脑血管反应活性。该研究表明，低频rTMS可通过促进卒中后脑血管的自身调节作用，缓解卒中损伤区域的功能缺损，从神经生物因素作用方面使PSD症状减轻。因此，对卒中患者脑血流量的上调作用可能是低频rTMS改善PSD的作用机制之一。

综上，低频rTMS对PSD患者的抑郁状态有改善作用。我们认为，对其治疗机制的研究，由于受试者脑内5-羟色胺及受体检测不便开展，因此，动物模型的建立将有助于进一步探讨。

2.3 高频rTMS疗法在PSD治疗中的应用及其可能的机制

Gu和Chang[22]开展了一项双盲随机对照试验，该研究对24例慢性期PSD患者进行了2周的高频rTMS刺激，试验组患者12例除基础药物治疗和运动疗法外，同时进行高频rTMS治疗(频率10 Hz、110%运动阈值、每个序列10个脉冲、间隔5 s、20个序列/次、总脉冲10 000个)，刺激部位为左侧DLPFC，1次/d，共10次。假刺激组则将线圈置于与头皮成90°的位置完成试验，刺激参数与试验组一致。在试验前后对所有患者进行Beck抑郁自评问卷(Beck depression inventory，BDI)和HDRS评分评定情绪状况。结果显示，试验组患者治疗后10 d时BDI和HDRS评分均低于治疗前[BDI评分:(14.7±2.6)分比(22.9±5.6)分，HDRS评分:(6.8±0.6)分比(10.0±1.3)分；均P<0.05]，且试验组评分较假刺激组下降更明显，差异均具有统计学意义[BDI评分：(14.7±2.6)分比(22.8±3.5)分，HDRS评分：(6.8±0.6)分比(10.3±0.6)分；均P<0.05]。VanDerwerker等[23]对3例PSD患者进行了24次的高频rTMS治疗(频率10 Hz、120%运动阈值、每个序列10个脉冲、间隔5 s、10个序列/次、总脉冲5 000个)，刺激部位仍为左侧DLPFC。治疗结束后，患者健康问卷-9评分均由轻中度抑郁状态恢复至无抑郁状态(治疗前3例患者评分分别为11、6、11分，治疗后分别为2、3、4分)。EI Arfani等[24]的动物实验结果表明，高频rTMS刺激后，大鼠脑内5-羟基吲哚乙酸减少，而5-羟基吲哚乙酸是5-羟色胺的代谢产物。因此，高频rTMS可能通过调节脑内5-羟色胺的代谢水平，进而改善PSD症状。

2.4 高频rTMS与低频rTMS疗法在PSD治疗中的对比研究

Kim等[25]进行了随机对照研究，将PSD患者分为高频rTMS组和低频rTMS组，每组6例，刺激部位为左侧DLPFC，共进行10次治疗。结果显示，高频rTMS组治疗后BDI评分显著低于低频rTMS组(P<0.05)，表明以左侧DLPFC作为治疗靶点，高频rTMS治疗能明显改善PSD患者的抑郁状态，帮助建立正面健康情绪。有研究认为，由于左侧DLPFC参与正性情绪的产生及调节，而右侧DLPFC参与负性情绪的产生及调节，PSD患者左侧DLPFC功能异常减弱，右侧则增强[13]。因此，可以利用高频rTMS兴奋左侧DLPFC，或低频rTMS抑制右侧DLPFC，均有可能起到治疗PSD的作用。Rossini等[26]将74例PSD患者随机分为高频组(32例)和低频组(42例)，分别对其使用高频rTMS(10 Hz)刺激左侧DLPFC和低频rTMS(1 Hz)刺激右侧DLPFC，评价两种治疗对抑郁症状的改善作用。结果显示，与治疗前比较，两种方式均可使患者的HDRS评分显著降低[高频组：(13.3±3.5)分比(23.5±3.3)分，低频组:(14.5±4.6)分比(24.0±3.5)分；均P<0.05]，但治疗后的组间差异无统计学意义(P>0.05)。

综上，高频或低频rTMS刺激对PSD患者抑郁症状均有改善作用，可作为PSD的治疗选择。

3 tDCS在PSD治疗中的研究进展

tDCS是一种非侵入性、低强度、利用恒定微电流(1～2 mA)调节大脑皮质神经细胞活动的技术，主要通过放置于头皮的两个电极片，以微弱的直流电作用于大脑皮质，改变神经细胞膜内外的电压差，从而改变神经细胞的放电阈值，调节大脑皮质的兴奋性[27-29]。当阳极直流电作用于神经细胞胞体或树突时，其静息电位值降低，引起神经细胞放电增加，产生去极化现象，兴奋性被激活；反之，阴极直流电会使相应脑区神经细胞兴奋性受抑制。已有多项tDCS用于重度抑郁症治疗和预防的研究[30-32]，tDCS用于PSD治疗的研究也逐渐受到重视[33]。

3.1 tDCS在PSD治疗中的应用

Valiengo等[34]对48例PSD患者进行了为期6周的随机对照双盲研究，对照组(24例)仅给予卒中后基础药物(无抗抑郁药物)和假刺激治疗，试验组(24例)在对照组基础上增加了tDCS刺激，阳极放于左侧DLPFC，阴极作为参考电极放于右侧DLPFC，强度2 mA，时间30 min，1次/d，共进行12次。两组患者分别于治疗前后统一采用HDRS评分进行评定。结果显示，试验组HDRS评分明显低于对照组，组间差异有统计学意义[(9.67±4.81)分比(16.36±3.51)分，P<0.05]，试验组中有5例患者抑郁程度缓解，而对照组患者抑郁程度无缓解。研究表明，tDCS可以作为一种治疗PSD的有效手段。An等[35]采用同样的方法对40例PSD患者进行了随机对照试验，患者分组、电极片位置和刺激参数等与上述研究一致，共施行4周20次的治疗，评定采用BDI评分。结果显示，试验组治疗后BDI评分显著低于对照组[(16.8±4.6)分比(37.8±6.1)，P<0.05]，患者抑郁症状改善明显。Bueno等[36]采用tDCS对1例PSD患者进行观察，与上述两项研究不同之处在于加入了抗抑郁药物，即患者在治疗期间服用氟西汀40 mg/d，其余治疗包括刺激参数等均与上述研究一致。经过10次治疗后，患者HDRS评分自17分降至9分，症状明显改善。但需指出的是，伴随药物治疗会影响tDCS对神经细胞的可塑性作用，即对PSD患者的改善作用。有实验研究表明，心境稳定剂(如碳酸锂、丙戊酸盐和卡马西平等)可减少甚至消除阳极tDCS对靶区域皮质的兴奋性[37]。西酞普兰可通过提高谷氨酸及其受体的长时程增强样效应，从而增强tDCS对神经细胞的可塑性作用[38]。Brunoni等[39]研究认为，PSD患者在服用舍曲林的同时接受tDCS治疗，其抑郁症状的改善优于仅接受舍曲林治疗或仅接受tDCS治疗。因此，治疗PSD的最好方法是通过联合不同的治疗以最大限度地提高神经细胞的可塑性。另外，也有研究对阴极电极片，即参考电极的放置位置进行了相关研究[40-41]。理论上，阳极tDCS放于左侧DLPFC，阴极tDCS放于右侧DLPFC的方式比电极片的其他放置方式更有助于改善PSD患者的抑郁症状，因可同时刺激双侧前额叶，使治疗效应最大化。但相比于阴极tDCS放于如右侧眶上区或右侧额叶等其他区域，右侧DLPFC并不会比其他位置产生更大的治疗效应。而阴极tDCS放于右侧眶上区或DLPFC偏外侧区(F8)，可与DLPFC一样都获得较好的疗效，包括调节5-羟色胺系统和增强皮质神经细胞的可塑性。而对于左侧卒中导致的PSD患者，不推荐将阴极tDCS放置于肩胛带等区域，而应放于右侧DLPFC或眶上区，这对抑郁的改善作用更加明显。

3.2 tDCS在PSD治疗中的可能机制

tDCS疗法对PSD可能机制主要为神经生理学作用。研究认为，边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT)是调节情绪和认知的关键神经网络，而额叶-边缘叶系统是LCSPT网络的一个重要分支，其中DLPFC对边缘系统抑制作用的减弱将会导致负性情绪的出现[42-44]。流行病学调查显示，左侧大脑半球，尤其左侧额叶损伤患者PSD患病率更高，可以出现典型的淡漠和抑郁症状[45]。因此，上述研究结果为选择DLPFC作为tDCS刺激靶点治疗PSD提供了依据。有研究证实，PSD患者脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotropic factor， BDNF)含量下降[46-47]。脑内BDNF水平的降低可以导致情绪失调和海马功能丧失。BDNF还可通过受体酪氨酸激酶B营养5-羟色胺能神经细胞和多巴胺能神经细胞，促进5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的合成和释放，从而调节认知功能和情绪。当PSD患者左侧DLPFC接受阳极tDCS刺激时，通过LCSPT网络兴奋海马、扣带回、壳核和丘脑，并且经胼胝体激活对侧相应区域，可增强纹状体和中脑边缘系统区域5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的释放，还可直接促进BDNF表达水平的提高，间接影响5-羟色胺能神经细胞和多巴胺能神经细胞的活性，促进5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的合成，从而在递质水平改善PSD患者的抑郁症状[48]。

4 展望

rTMS已作为治疗药物耐受性重度抑郁症(至少两种抗抑郁药治疗反应较差)的方法之一[49-51]，其在重度抑郁症的应用为A级推荐[52]。rTMS在PSD的应用尚无相关的循证医学证据，分析其原因可能有几方面：(1)NIBS技术的干预多偏向经验性，在治疗方案上除刺激部位多选择DLPFC外，其他如刺激强度、刺激时间、治疗疗程等均不尽相同，并且远期随访的研究较少。Sasaki等[53]研究表明，高频rTMS作用于背侧扣带回皮质和内侧前额叶皮质对于改善PSD患者的症状有一定效果，认为可将这两个刺激靶点作为研究方向之一。(2)大多研究为小样本、单中心试验，存在潜在的选择性偏倚。(3)对于NIBS治疗PSD的评价方法均为主观化的半定量心理量表，应加入功能影像学等客观化方法，通过脑内的功能连接或神经纤维束的完整性对治疗效果进行评价[54]。基于当前的研究证据，NIBS技术能够有效的改善PSD症状，且不良反应较少。未来可对NIBS技术治疗PSD进行大样本、多中心的随机对照试验，以及远期随访观察，并且根据卒中病变部位对患者的刺激部位和参数进行比较性研究，提升其循证级别。