高球蛋白血症性紫癜并发原发性干燥综合征一例

杨丹丹 张 杰

原发性干燥综合征(primary sjogren syndrome,PSS)是以外分泌腺高度淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病。多起病隐匿，进展缓慢，临床上主要表现为干燥性角结膜炎，口腔干燥症。除累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体外，尚可累及肾、肝、肺等内脏器官及血管、关节、皮肤等，其血清中有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症[1,2]。该病的首发症状呈多样性，但以皮肤紫癜为首发症状的患者较少提及，并因其临床症状与过敏性紫癜和血小板减少性紫癜等相近，使其在临床上误诊率漏诊率增高[3]，追问病史才发现PSS诊断。本文报道以皮肤紫癜为首发症状的原发性干燥综合征病例1例，望对有皮肤损害的PSS有深入的认识。

1 病例资料

1.1 一般资料及临床表现 患者，女，47岁。主因“双下肢反复出现瘀点、瘀斑4个月，加重1周”入院。患者4个月前因劳累、饮食不当等因素刺激后双下肢(远端为重)出现散在红色出血点，局部素色沉着，伴皮肤瘙痒，无腹痛、血尿、血便，无发热，无明显关节疼痛等症状，于我院皮肤科完善血小板、凝血功能、尿潜血等相关检查，无异常显示，给予复方芦丁、维生素C、糖皮质激素(具体用量不详)等治疗后症状好转。4个月间病情可通过药物控制。1周前因劳累、不良情绪刺激后双下肢紫癜再发，休息及应用抗组胺药物治疗效果不佳，于我科门诊拟“过敏性紫癜”收入院。病来神疲乏力，无咳嗽、咯血，无呼吸困难，无腹痛，否认发热、脱发、口腔溃疡、关节肿痛及晨僵表现。饮食及二便如常，近期体重无明显变化。既往甲状腺结节病史，否认肝炎病史，家族中无类似疾病患者。否认食物、药物过敏史。

入院查体：神志清楚，表情焦虑，全身浅表淋巴结未触及，无关节肿痛及畸形，系统检查无异常。双下肢可见多发新旧不一红色斑丘疹，以远端为重，疹间皮肤正常，部分融合成片。压之不褪色，双下肢轻度浮肿。

1.2 实验室及辅助检查

1.2.1 实验室检查 血常规：血红蛋白98 g/L↓，红细胞 3.50×1012/L↓。尿常规：潜血微量。肝功：血清总蛋白120.3 g/L↑，血清白蛋白25.7 g/L↓。血离子：钠135.5 mmol/L↓，钙2.03 mmol/L↓。凝血四项：血浆凝血酶原时间16.4 s↑，血浆凝血酶原活动度65%↓，PT国际标准化比值 1.32。心肌酶：乳酸脱氢酶321 U/L↑。红细胞沉降率138 mm/h。T细胞亚群：CD4 21%↓，CD8 59%↑。食物不耐受：玉米83.93(+1)，小麦52.88(+1)。贫血系列：铁蛋白217.40 μg/L↑。风湿三项：类风湿因子1690.00 IU/mL↑↑，C反应蛋白8.73 mg/L↑。尿系列、尿微量蛋白、粪便常规+潜血、肾功能、总IgE测定、甲功甲炎、抗CCP抗体测定、抗中性粒细胞胞浆抗体测定、肝炎六项、梅毒艾滋等未见异常。

1.2.2 辅助检查 肺CT：双肺透明度明显减低，双肺间质性改变。可见磨玻璃片状影、斑片影及结节样影，肺内可见多发圆形透光区，双肺散在多发斑片状、结节状密度增高影。双肺过敏性肺炎可能大。双肺多发肺气囊，双侧腋窝、纵膈淋巴结肿大。经胸超声心动图：二尖瓣、主动脉瓣病变，风心病不除外。二尖瓣狭窄(轻度)主动脉瓣返流(微量-轻度)静息状态下左室整体收缩功能正常。肝胆脾胰双肾膀胱彩超未见明显异常。双下肢动静脉彩超：双下肢动脉、股-腘静脉未见异常。

1.2.3 血液系统评估 尿本-周氏蛋白定性检测：阴性。尿轻链KAPPA定量：13.9 mg/dL↑。尿轻链LAMBDA定量未见异常。轻链KAPPA定量：5630.0 mg/dL↑。轻链LAMBDA定量：3640.0 mg/dL↑。β2微球蛋白测定6.34 mg/L↑。免疫固定电泳：为IgG多克隆性，未见单克隆条带。骨髓组织活检检查与诊断示(图1a、b)：骨髓大部分区域骨小梁中间很空或增生极度低下，脂肪细胞增生，间质水肿、间质出血，小部分区域增生大致正常。粒系原、早阶段细胞未见增多。红系以中、晚阶段细胞为主，散在、成簇分布。巨核细胞不少，分叶核巨核细胞为主。铁染色(+)。

根据血液系统评估结果，除外多发性骨髓瘤。针对患者类风湿因子重度升高、肺CT透明度减低，双肺多发肺气囊，追问病史发现近半年来患者出现口干、眼部干涩，进食干物时尤为显著。立即完善免疫学检查：风湿抗体系列：抗核抗体1∶80，抗SSA抗体2+，抗SSB抗体2+，抗Ro-52抗体2+。补体：C4 0.06 g/L↓。免疫球蛋白：IgG测定75.40 g/L↑，IgA测定10.20 g/L↑，IgM测定4.93 g/L↑。血清蛋白电泳：白蛋白21.4%↓，α2球蛋白4.5%↓，β球蛋白6.4%↓，γ球蛋白64.8%↑。眼科Schirmer检查：左5 mm/5 min，右5 mm/5 min，泪膜破裂时间：左8 s，右9 s，角膜荧光染色：+ 。唾液腺ECT：(1)双侧腮腺摄取功能未见异常，酸刺激后未见排泌，腮腺导管阻塞性病变不除外；(2)双侧颌下腺显影不良，摄取功能重度受损；(3)唾液腺自主排泌功能降低。唇腺病理活检示(图2)：唾液腺部分腺泡萎缩，导管增生扩张，其中可见淋巴细胞浸润，灶性指数为2，CM分级为4度。病理诊断：符合干燥综合征。

图1 a、b骨髓大部分区域骨小梁中间很空或增生季度低下，脂肪细胞增生，间质水肿、间质出血，小部分区域增生大致正常。粒系原、早阶段细胞未见增多。红系以中、晚阶段细胞为主，散在、成簇分布。巨核细胞不少，分叶核巨核细胞为主。铁染色(+)(HE，×100；×200)图2 唇腺活检 唾液腺部分腺泡萎缩，导管增生扩张，其中可见淋巴细胞浸润，灶性指数为2，CM分级为4度(HE，×200)

1.3 诊断与治疗 按照2016年ACR与EULAR联合推出的原发性干燥综合征分类新标准[4]，排除头颈部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关性疾病，根据患者临床表现、血清免疫学抗体、泪腺和唾液腺物理检查、唇腺活检结果，诊断为原发性干燥综合征、高球蛋白血症性紫癜。呼吸系统、血液系统受累，予甲强龙冲击治疗序贯甲泼尼龙片口服，同时辅以羟氯喹、乙酰半胱氨酸、白芍总苷等口服[5，6]，患者病情好转后出院。糖皮质激素规律减量，随访2年病情稳定无复发。

2 讨论

高球蛋白血症性紫癜(hyperglobulinemic purpura，HGP)又称良性高丙种球蛋白血症性紫癜、Waldenstrom高球蛋白血症性紫癜。血管脆性增加及血液的高黏滞性和免疫复合物介导为HGP共同发病机制[7，8]。HGP多见于成年女性，其起病隐匿，初期主要表现为细小的红色斑疹，后融合成瘀点、瘀斑，双下肢、胫前形成对称性紫癜性损害，偶见瘙痒，皮损消退后色素沉着长期存在。临床上主要以复发性非血小板减少性紫癜、高γ球蛋白血症、轻度贫血、血沉增快、类风湿因子明显升高为特点[9，10]。皮肤病理常表现为急性白细胞碎裂性血管炎或真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润，无明显特异性。本病良性经过，进展缓慢，临床上原发及并发病常易被忽视。

自1943年HGP被报道后，原发性或并发其他疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、骨髓瘤、慢性丙型肝炎、甲状腺炎等的病例相继被报道[11，12]。HGP为多种自身免疫性疾病的前驱表现，并发干燥综合征的发病率最高[10]。干燥综合征是免疫介导的慢性系统性炎症性疾病，国内发病率为0.3%～0.7%，多发于40～50岁女性，男女比例为1∶9～1∶20，成为继类风湿关节炎后发病率最高的风湿病[13，14]。病理机制主要是自身免疫过度应答造成外分泌腺大量浆细胞、淋巴细胞浸润，致使腺体细胞破坏、功能丧失从而产生的一系列临床症状。近年来，医者对PSS合并多系统器官损害[15-17]的认识逐渐加深，尤其是神经系统受累、肺脏受累研究报道越来越多。但是PSS伴皮肤损害的报道则较少。检索PSS误诊为紫癜文献40余篇，发现共同误诊原因[18]，总结如下：(1)均以双下肢紫癜为首发症状，忽视了能引发紫癜的其他疾病，诊断思路狭窄，仅满足于过敏性紫癜的诊断。(2)询问病史、分析病情不深入，对此类并发疾病认识不足，未进行免疫学检查。(3)就诊时无口干、眼干、关节痛等症状，或认为症状轻微未向医生诉说。因此提示临床医生在遇到反复紫癜患者应详细询问病史，进行综合评价。

高球蛋白血症性紫癜与干燥综合征目前均无特效疗法，均以对症治疗为主。单纯HGP较少侵犯系统器官，不主张用免疫抑制剂[11]。干燥综合征并发黏膜损害者以经典的人工泪液、人工唾液改善症状[19]；干燥综合征并发器官系统损害者，应进行正规免疫抑制治疗。对于干燥综合征并发血管炎性病变者，2009年欧洲风湿病联盟建议将弥漫性皮肤血管炎纳入疾病活动指数，认为需要积极干预治疗[20]，但临床上缺乏治疗标准和大样本的随机对照研究[14]。对高球蛋白血症性紫癜为主要临床表现的干燥综合征患者，目前治疗上主要参考PSS的治疗经验和皮肤血管炎的治疗原则，常用药物[21，22]有糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特和羟氯喹等，中药有雷公藤多苷和白芍总苷。规范的免疫抑制治疗可有效控制血管炎性反应，不规律或过快撤减免疫抑制剂可能导致紫癜复发[22，23]。并且不能单纯以皮损恢复情况作为药物撤减标准，需要对全身状况作出评估。近年来，基因治疗、生物制剂和外周血干细胞移植及免疫净化治疗作为PSS治疗的新发现相继出现，但由于其价格昂贵、操作技术难度大较少应用于临床。

总而言之，对于PSS合并皮肤血管炎性病者应早期诊断、尽早治疗，定期复查监测器官系统受累情况，及时调整治疗方案，从而改善远期预后，提高患者生活质量。