替加环素对1例MDR鲍曼不动杆菌肺部感染患者的治疗分析

(1.眉山药科职业学院 药学系，四川 眉山 620200；2.南昌大学第一附属医院 药学部，江西 南昌 330006)

近年来，随着抗菌药物在临床上的广泛使用尤其是不合理使用，细菌耐药问题逐渐成为影响人类健康的主要问题之一。多重耐药(multidrug-resistant，MDR)是指对在抗菌谱范围内的3类或3类以上抗菌药物不敏感(包括耐药和中介)。MDR主要发生于革兰阴性杆菌，常见细菌有：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌等(acinetobacter baumannii)[1]。鲍曼不动杆菌是自然界最常见的非发酵革兰阴性杆菌之一，易在住院患者皮肤、呼吸道等部位定植，是危重患者感染的重要病原菌[2]。MDR鲍曼不动杆菌感染尚缺少有效的治疗药物，抗菌药单药治疗的疗效往往不佳，多需要联合用药[1]。替加环素(tigecycline)是第一个甘氨酰胺类抗生素，在当前临床应用的抗菌药物中，是抗菌谱最广的药物之一，对鲍曼不动杆菌具有抗菌活性。本文介绍并分析1例应用替加环素抗感染的MDR鲍曼不动杆菌肺部感染患者抗感染治疗的全过程，探讨替加环素在MDR鲍曼不动杆菌肺部感染患者中的应用疗效，可为临床医师、药师抗感染提供思路。

1 临床资料

1.1 病史摘要

患者，男，84岁，以“咳嗽、咳痰，呼吸困难2月”为主诉，于2016年6月23日入住南昌大学第一附属医院ICU。患者既往有高血压病史10年，否认药物食物过敏史。外院行气管插管，呼吸机辅助呼吸，使用莫西沙星、比阿培南抗感染。之后患者病情有所好转，间断脱机，但肺部炎症未完全吸收。现患者病情再次加重，痰培养示：MDR鲍曼不动杆菌。体格检查：T38.5℃，P114次/min，R28次/min，Bp142/62mmHg，SpO295%，APACHEⅡ=16分。神志清楚，精神萎靡，口唇发绀，呼吸急促，气管切开套管给氧中。听诊两肺呼吸音低，可闻及湿性啰音。血常规示：WBC13.2×109·L-1，NEUT%68.5%，PCT1.0ng·ml-1，肝肾功能无异常。胸部CT示：慢性支气管炎伴两肺炎症，右肺中叶少许支扩伴感染，两侧胸腔积液。入院诊断：肺部感染，慢性支气管炎，高血压。

1.2 主要治疗经过

(1)患者入院后依据病史资料并结合实际情况，给予替加环素(100mg，ivgtt，q12h)联合头孢噻肟/舒巴坦(4.5g，ivgtt，q12h)抗感染治疗。(2)入院第6d，患者呼吸平稳，吸出中等量黄白粘痰，无发热。血常规示：WBC11.5×109·L-1，NEUT%68.2%。痰培养及药敏示：MDR鲍曼不动杆菌(3+)。临床医师分析：虽然患者痰液培养出鲍曼不动杆菌，但病情稳定，无发热等感染症状，血象有下降趋势，考虑鲍曼不动杆菌为定植菌。故继续维持当前抗感染方案。(3)入院第8d，患者血象稍高，胸部DR示：两肺纹理增多，见散在小片模糊影，与6月23日相比，明显减少。临床医师结合当前患者症状体征及其他辅助检查资料，并与入院时的情况相比较，考虑当前抗感染方案有效。且头孢噻肟/舒巴坦和大剂量替加环素已连续使用8d，故予以停用头孢噻肟/舒巴坦，替加环素减量为(50mg，q12h)。(4)入院第9d，患者出现呛咳反射差，并吸出大量黄白黏痰，无发热。两肺听诊呼吸音低，可闻及湿性啰音。血常规示：WBC14.6×109·L-1，NEUT%68.1%。痰培养及药敏示：MDR鲍曼不动杆菌(3+)。临床医师分析：患者昨日停用头孢噻肟/舒巴坦，替加环素减量后，血象升高，症状加重，病情有进展趋势，结合今日痰培养出鲍曼不动杆菌，考虑鲍曼不动杆菌为感染菌。加用头孢哌酮/舒巴坦(3g，ivgtt，q8h)联合替加环素抗感染治疗。(5)入院第13d，患者病情较前好转，肺部感染有所控制，无发热。血常规示：WBC10.2×109·L-1，NEUT%62.5%。无明显呼吸窘迫，氧合满意。临床医师分析：患者目前病情好转，无发热等感染症状，WBC、NEUT%等感染相关指标基本正常，提示当前抗感染方案有效。又考虑ICU长期暴露于广谱抗菌药物环境中，耐药菌定植现象严重，为防止患者再一次感染，可转至普通病房进一步治疗。

2 讨论

2.1 MDR鲍曼不动杆菌肺部感染的判断

临床标本(特别是痰液标本)分离得到MDR鲍曼不动杆菌应首先区分是定植菌还是感染菌，定植菌无抗菌药物使用指征，而感染菌必须得到及时有效的抗感染治疗，这是抗感染治疗的关键。鲍曼不动杆菌初始治疗不充分或延迟治疗，会增加患者死亡率[3]。文献报道，MDR鲍曼不动杆菌感染有6个独立的的危险因素，包括：机械通气，之前住院，ICU住院超过一个月，之前使用过碳青霉烯类、氨基糖苷类和甲硝唑抗生素[4]。区分定植菌还是感染菌，尚无统一标准，主要依据微生物培养结果及抗菌药物敏感试验结合细菌感染的一般表现、临床症状、影像学特点、宿主因素等进行综合考虑[5]。

该患者因重症肺部感染于外院ICU住院2个月，期间呼吸机辅助通气、碳青霉烯类抗感染治疗，病情好转后再次加重转入南昌大学第一附属医院ICU，痰培养示鲍曼不动杆菌，这些特点说明患者具有感染鲍曼不动杆菌的危险因素。患者入院前，痰培养示MDR鲍曼不动杆菌，结合患者体温上升、血象升高、胸部CT结果及替加环素联合头孢噻肟/舒巴坦抗感染效果好，可判断此次MDR鲍曼不动杆菌为感染菌。患者入院后给予抗感染治疗后第6d，痰培养示MDR鲍曼不动杆菌(3+)，但当日患者病情稳定，无发热，临床症状改善，血象无明显升高，考虑鲍曼不动杆菌为定植菌。入院第9d，再次痰培养示MDR鲍曼不动杆菌(3+)，在停用头孢噻肟/舒巴坦，替加环素减量后，血象升高，症状加重，病情有进展趋势，增加头孢哌酮/舒巴坦联合替加环素抗感染，病情好转至普通病房继续治疗，考虑此次鲍曼不动杆菌为感染菌。

2.2 替加环素在MDR鲍曼不动杆菌感染中的选择

替加环素是第一个甘氨酰胺类抗生素，对除铜绿假单胞菌和变形杆菌外的细菌均具有抗菌活性，适用于18岁(含)以上由敏感菌株引起的成人复杂腹腔感染和社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)等。一项在全球为期10年的替加环素评价与监督试验(TEST)显示，40%分离的鲍曼不动杆菌为MDR细菌，体外实验显示，对鲍曼不动杆菌敏感较高的抗菌药物为米诺环素(84.5%，14178/16778)和亚胺培南(80.0%，3037/3795)[6]。我国CAP病原菌以非发酵菌为主，其中鲍曼不动杆菌最常见，2014年CHINET监测结果示[7]，8769株不动杆菌属中93%为鲍曼不动杆菌，该菌对碳青霉烯类耐药率>60%，多粘菌素为0.2%，替加环素为9.7%，头孢哌酮/舒巴坦为37.7%，阿米卡星为47.4%，米诺环素为49.7%，其他抗菌药物耐药率多在50%以上。该监测结果表明，在我国鲍曼不动杆菌对多粘菌素、替加环素、头孢哌酮/舒巴坦耐药率比较低，对碳青霉烯类耐药严重。目前我国对MDR鲍曼不动杆菌的治疗是个难题，试验发现，气管插管5d后，MDR鲍曼不动杆菌的发生率达到86%，APACHEⅡ>18分，死亡率明显增高[8]。Park GC研究报告显示多粘菌素与多尼培南的联用治疗MDR鲍曼不动杆菌重症患者比替加环素与多尼培南联用具有更好的协同杀菌效果[9]，该试验表明多粘菌素在治疗MDR鲍曼不动杆菌感染方面疗效可能优于替加环素，但多粘菌素在我国至今尚未获批准，因而无法选择该药去治疗鲍曼不动杆菌所致的感染，因此，在临床实践中，面对MDR鲍曼不动杆菌感染可选择的药物并不多，而单药治疗的疗效往往不佳，多需要联合用药，常常选择以替加环素和(或)含舒巴坦的复合制剂为基础的联合。“MDR中国专家共识”指出，替加环素为治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的基础药物，故临床上在治疗MDR鲍曼不动杆菌感染的危重患者，替加环素仍可作为首选[10]。

该患者入院前及入院第9d，痰培养均提示MDR鲍曼不动杆菌，结合患者临床资料，判断MDR鲍曼不动杆菌为感染菌，都采用替加环素和含舒巴坦的复合制剂联合抗感染，具体为：替加环素(100 mg，q12h)联合头孢噻肟/舒巴坦(4.5 g，q12h)和替加环素(50 mg，q12h)联合头孢哌酮/舒巴坦(3 g，q8h)。其后，患者体温及其他感染症状逐渐减轻，WBC、NEUT%等感染指标逐渐下降，表明用该方案治疗MDR鲍曼不动杆菌肺部感染疗效比较好。

2.3 超剂量替加环素在XDR鲍曼不动杆菌肺部感染中的应用

替加环素药品说明书中推荐的给药方案为：50 mg，q12h(首剂100 mg)。而该患者入院前6d替加环素给药方案为100 mg，q12h，属于超说明书用药，取得较好的临床疗效，分析原因如下：替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的(post antibiotic effect，PAE)，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC。该药具有较好的线性药代动力学，随着给药剂量增加，AUC值增加，较高剂量具有更好的临床效应。有研究表明，按现有说明书的用量，替加环素对呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)的疗效不如亚胺培南，但当剂量加倍后两组疗效无明显差别[11]。在一个3期临床试验中[12]，常规剂量替加环素治疗VAP相比亚胺培南未显示出明显疗效。有专家建议增加替加环素每日剂量来治疗严重MDR细菌感染[13]。

该患者入院即给予超剂量替加环素抗感染治疗，其后，患者感染相关指标，临床症状等都得到了明显的改善，提示抗感染治疗有效。有临床研究资料显示超剂量替加环素治疗是有效的，并具有良好的耐受性[14]，超剂量替加环素被认为可能是VAP患者生存的独立预测因子[15]。

2.4 MDR鲍曼不动杆菌感染的联合治疗

临床上，MDR鲍曼不动杆菌感染常见于危重患者，抗感染治疗除了考虑病原菌的敏感性、感染部位及严重程度外，还应结合患者病理生理状况，利用药物的PK/PD进行综合个体化治疗。目前主张对MDR鲍曼不动杆菌采取联合用药，多靶点的抗感染策略[16,17]。一项回顾性分析研究表明，APACHEⅡ为20.1，至少接受7d治疗，以替加环素为基础和以舒巴坦复合制剂为基础治疗MDR鲍曼不动杆菌肺部感染的临床疗效相似[18]。目前临床上以替加环素为基础的联合用药，主要联合含舒巴坦的复合制剂、碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类抗生素或氨基糖苷类中的一种。对于个别严重耐药又威胁生命的感染，也有三个药联合应用的个案，尽量减少单用一种药[19]。

结合该患者抗感染治疗经过，患者入院后，立即给予替加环素联合头孢噻肟/舒巴坦抗感染。患者病情好转，停用头孢噻肟/舒巴坦，患者病情出现反复，再次痰培养MDR鲍曼不动杆菌，联合使用头孢哌酮/舒巴坦后，患者病情控制。Kim等研究发现，替加环素为基础的联合用药与多粘菌素为基础的联合用药对MDR鲍曼不动杆菌肺部感染疗效相当，临床提倡联合用药比单一用药效果好[20]。

3 总结

本文通过介绍并分析1例应用替加环素抗感染的MDR鲍曼不动杆菌肺部感染患者抗感染治疗的经过，表明替加环素治疗MDR鲍曼不动杆菌肺部感染疗效较好。由于本病例分析样本较小，故今后尚需开展大样本的临床研究去进一步证实替加环素在鲍曼不动杆菌肺部感染患者中的疗效。同时，为了达到增加疗效，延缓敏感菌对替加环素耐药的目的，可提高替加环素给药剂量和联合使用其他对鲍曼不动杆菌敏感的抗菌药物。