儿童药物诱导睡眠内镜检查的回顾与展望

孔令漪， 陈洁

阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，指因各种原因导致睡眠状态下反复出现上气道部分或完全阻塞，从而引起患者低通气或呼吸暂停[1]。据研究显示，近2%～4%的儿童被诊断为OSA[2]。OSA通过干扰儿童正常通气功能和睡眠结构使患儿发生一系列病理生理改变，包括睡眠期频繁出现习惯性打鼾，夜间睡眠质量下降，从而导致白天嗜睡、注意力不集中及学习成绩下降等一系列表现[3]。长期OSA会阻碍儿童正常生长发育，降低生活质量。如今腺样体扁桃体切除术仍是儿童OSA的一线治疗方法和干预手段[4]。但据一项Meta分析显示，儿童腺样体扁桃体切除术显效率大约在66.3%[5]，也就是说相当一部分的患儿术后仍出现不同程度睡眠障碍的症状和体征[6-7]。造成儿童OSA的解剖原因是异质性的，因此寻找一种有效的定位诊断工具也许会成为解决这一难题的关键突破口。

1 药物诱导睡眠内镜检查的研究现状

1.1 药物诱导睡眠内镜(drug-induced sleep endoscopy，DISE)的发展 DISE是近年来逐渐受到关注并迅速发展起来的一项检查技术，医师利用麻醉药物使患者进入模拟生理睡眠状态，通过电子内镜对患者的上气道进行检查。Croft等[8]在1991年首次提出了DISE，Myatt等[9]也于2000年对儿童DISE进行了描述。发展至今儿童DISE作为一种有效的上气道阻塞动态评估方式逐渐受到了关注(见图1)。对于那些患有OSA而未发现明显阻塞原因的患儿，DISE可协助临床医师探明那些容易遗漏的梗阻部位[10]。尤其是腺样体扁桃体切除术后出现持续性OSA的患儿，DISE可以为二次治疗干预提供更精准的指导[11]。本文主要回顾了近年来有关DISE对儿童OSA影响的一系列文献，旨在对DISE的适应证、麻醉方案、评分系统及手术结果做出一个系统性综述，并进一步探讨那些仍存在争议的问题。

图1 Web of Science每年关于儿童DISE的文章收录量(2000～2018)

1.2 DISE在儿童OSA诊断及手术决策中的作用 目前，DISE的常见适应证主要包括腺样体扁桃体切除术后持续性OSA、高风险性持续性OSA(如伴有颅面畸形或神经功能障碍的儿童)、未发现腺样体扁桃体肥大以及喉软化的OSA患儿。早在2014年Wootten等[12]用DISE检查结果来决定儿童OSA手术方式，但因有效样本量太少(仅11位患儿术前术后均接受多导睡眠监测)，导致呼吸睡眠参数没有统计学意义。2018年He等[13]得到了相似的研究结果，认为DISE能更有效地为儿童OSA提供手术治疗方案。但他们发现，这些术后参数的改善仅对于那些没有接受过腺样体扁桃体切除术的患儿(主要是婴儿)有统计学意义，尤其是那些呼吸暂停低通气指数相对较低的患儿手术效果更好。Collu等[14]也发现，单纯型OSA患儿(呼吸暂停低通气指数>3且伴扁桃体肥大的无手术史儿童)并不是DISE最理想的检查人群，仅有4.5%的患儿在检查后改变了原有的手术方式。目前来看，将DISE系统普遍的运用于儿童OSA的诊断治疗中是不可取的[15]。但同年，Boudewyns等[16]就DISE不具有普适性提出了不同看法，他认为DISE的确有助于手术决策，但需要的是大样本量和重复随机对照实验来证明这一观点。若未来就DISE检查流程达成共识，那么DISE也不再会是一项复杂和昂贵的检查了。

现在，DISE主要应用于那些腺样体扁桃体切除术后的有残余OSA症状或体征的患儿。值得注意的是，现在也有研究认为DISE不会给有腺样体扁桃体切除手术史的OSA患儿二次干预带来太大的益处[17]。OSA患儿也有可能在术前被正确诊断，但在第一次手术后因出现其他问题导致术后疗效较差，如伴有过敏性鼻炎或术后扁桃体增生肥大。对于那些在腺样体扁桃体切除术前进行DISE检查的患儿，就无需在手术后更改治疗方案甚至完全避免不必要的手术。但也有人反对这种方法，理由是腺样体扁桃体切除术可能会改变上气道原有的解剖结构，将腺样体扁桃体切除之前的DISE检查结果用来指导二次手术可能是不准确的。

从目前相关的文献中可以看出，DISE在手术决策中的作用仍是一个有待研究的方向，而且关于术后短期和长期疗效的信息也非常缺乏，Boudewyns等[18]研究根据DISE指导下的手术成功率可达91%,但缺点是样本量较小(n=22)。我们如果将多个儿童医学中心的结果汇集分析，可以更准确地筛选出有必要进行DISE检查的患儿。

1.3 麻醉方案 如前所述，DISE能够有效且准确的探查上气道塌陷部位，但其中一个有待讨论的重要问题是镇静麻醉药物的选择。早在2014年，欧洲DISE专家小组会议中就明确指出儿童DISE麻醉药物的选择是一个需要单独讨论的问题[19]。截至目前，可用于儿童DISE的麻醉药物有戊巴比妥、瑞芬太尼、米达唑仑、异丙酚、右美托咪定、氯胺酮以及其中一些两两组合应用。虽然成人多用异丙酚，但异丙酚已经被证实完全不能诱导快速眼动睡眠期，且容易引起呼吸抑制。理想状态下，非快速眼动睡眠N1和N2阶段是我们想要模拟的主要睡眠阶段，因为儿童大多数阻塞事件发生在这一阶段。

咪达唑仑是典型的苯二氮卓类药物，也是Croft等[8]最初探索DISE时使用的麻醉药物。咪达唑仑镇静主要诱导N1和N2期睡眠，对快速眼动睡眠没有明显效果。因其安全易处理，如今米达唑仑仍被麻醉医师应用于睡眠内镜的检查中。右美托咪定是一种有效的α2-肾上腺素受体激动剂，通过抑制环斑产生镇静和镇痛的作用。右美托咪定的起效时间稍长(5～10 min)，患者清醒的时间也较长，有些患者可能无法入睡[19]。然而，与异丙酚和咪达唑仑相比，右美托咪定更接近自然睡眠的镇静状态，即使增加麻醉剂量，也不会对上气道呼吸肌产生明显作用[20]。这使得右美托咪定成为近年来DISE麻醉的常见选择之一。

右美托咪定和氯胺酮联合使用可以复现非快速眼动睡眠期，也是现在儿童较为普遍的麻醉方案[21]。单用右美托咪定很可能会使患儿麻醉深度不够，加大剂量又会导致血流不稳，出现低血压。右美托咪定和氯胺酮的组合会更安全、快速，维持稳定的自主呼吸[22-23]，因此，许多儿科医师更倾向于联合使用右美托咪定和氯胺酮。另外，也有研究表明联合使用异丙酚和瑞芬太尼可重现睡眠状态下的气道阻塞状态[24]。现在还没有关于这两种联合麻醉方案的对比研究，两种麻醉药物的联合使用给患儿的麻醉方案带来了很多种新的可能性，但如何有效地规避单一麻醉药物的不良反应的同时，更完美地模拟患儿的生理睡眠状态，也是我们未来需要多加探索的问题之一。

1.4 评分系统 为了对DISE中所见的阻塞情况进行分级和分类，在过去十几年里不断有研究者们提出各种不同的评分方案。最初Croft等[8]使用的评分系统是一个简单的分级量表，仅在腭咽和口咽水平评估梗阻的位置。现在儿童主要有5种评分系统(见表1)，由于每种评分系统的观察点和观察程度都不完全相同，至今没有哪种能被统一广泛使用(见表2)。据研究显示DISE梗阻常见的部位是侧壁或口咽部(包括扁桃体)57%、上颚47%、鼻或鼻咽部(包括腺样体肥大)42%、喉16%和舌根11%[25]。由于很大一部分儿童OSA的病因是腺样体扁桃体肥大(并不多见于成人)，因此儿童评分系统应当将鼻咽部(包括腺样体)纳入其中，但许多现有的评分系统(包括最常用的VOTE评分系统)不包括鼻部或鼻咽部。

表1 儿童DISE的5种评分系统总览

注：X表示在评估范围内

2011年Kezirian等[26]提出了VOTE评分系统，对>8 000个成人样本进行分析，按阻塞平面、阻塞方向及阻塞程度对上气道进行描述评估，它也是目前儿童OSA最常用的评分系统。该评分系统具有简便及可操作性强的特点，主要评估了腭咽、口咽、舌根和会厌四个部位。VOTE评分系统可以看作是儿童OSA评分系统的一个基础出发点，简单明了的反映了DISE的检查结果。

2014年提出的Chan评分系统[10]是第一个正式的儿童DISE评分系统，它旨在为进行DISE的儿童提供一个普遍使用的标准化评分系统，因此样本的适应证是很宽泛的，不仅仅是那些腺样体扁桃体切除术后持续性OSA患儿。Chan评分系统同时改进了VOTE评分的不足，纳入了腺样体和声门上结构。同年，在一项对DISE指导下手术结果的分析研究中，Boudewyns等[18]采用了另外一种评分系统，他将梗阻分为静态和动态两种情况，并为每个检查点设定了个体化的评分细则。但同前面两种评分系统一样，并没有评估疾病的严重程度，而且样本量较小。

SERS评分系统[27]是2016年在VOTE评分系统基础上的修改版本。它主要针对于儿童OSA，用一个总体评分模式评估了疾病的严重程度。SERS认为总分达到6分以上就可以准确预测严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。SERS进一步细致化了VOTE评估系统，并通过3度阻塞分级简化了Chan评分系统。

2 关于儿童DISE仍存在的争议

2.1 药物诱导是否能准确地模拟自然睡眠状态 事实上，DISE检查时间明显短于患者的实际睡眠时间，它不能细致地评估每个睡眠阶段上气道的结构变化。而且，DISE检查最常见的体位是仰卧位，但儿童常在夜间反复变换体位。因此单纯的快速眼动睡眠期阻塞的儿童很可能出现假阴性结果。有研究表明，DISE麻醉能成功诱导有OSA打鼾症状的患者打鼾，而那些通常没有此症状的患者则不会打鼾，这表明它成功地模拟了一种自然意识状态下的睡眠状态[28]。但也有研究指出，DISE诱导出的打鼾声音与自然状态下相比是有一定差异的[29]。这就给我们带来了一系列需要思考的问题：儿童不同的睡眠姿势对DISE检查结果是否有影响？DISE能在多大程度上模拟自然睡眠状态？两者间存在的偏差是否会影响患者的检查结果和手术效果？

表2 儿童DISE的5种评分系统评分细则

2.2 镇静深度/程度的评估 选择合适剂量的麻醉药以达到足够麻醉深度是儿童DISE面对的又一大难题。麻醉剂量过多会导致血氧饱和度下降使检查失败，而过少则会因麻醉深度不够同样延长不必要的检查时间。脑电双频指数是目前用来判断镇静水平和监测麻醉深度较为准确的一种方法。一般认为脑电双频指数为85～100为正常状态，65～84为镇静状态，40～64为麻醉状态。为了能够在使用脑电双频指数时快捷地监测到所需的睡眠状态，我们应该通过临床总结和实验研究确定儿童脑电双频指数监测的理想参数。

2.3 评分系统无法达成共识 目前不论成人还是儿童DISE都有不止一种评分系统，评分系统未达成共识，对临床检查和研究都造成了不便。一个好的评分系统应该经得起临床随机试验，可以正确有效地评估DISE对手术决策和疗效的影响。这种分级系统应该可靠地对患者进行临床分类，方便以后复查评估并可以简单明了地向患者解释病情。以期更好地标准化疾病指导治疗、简化临床医生之间的沟通和优化病患之间的交流。

3 总结与展望

OSA是一种常见的儿童睡眠呼吸障碍性疾病，重度OSA会影响患儿生长发育，降低患儿生活质量。随着DISE的逐步发展，它在儿童OSA的诊疗流程中占着越来越重要的地位。综合现有的研究，儿童DISE尚没有明确且统一的麻醉方案和评分系统。同时，由于缺少系统性、多维度、大样本临床研究的支持，儿童DISE的地位仍十分有限。但DISE可以细致地评估上气道和确定塌陷区域，尽管仍存在争议，不同的评分系统和技术也已经改变了儿童OSA的诊疗常规，我们需要进行进一步的研究将这些争议统一起来达成共识，以期为以后的研究打开新的思路。