温阳补肾法治疗儿童原发性难治性肾病综合征的疗效观察

魏磊， 刘翠华

难治性肾病综合征(refractory nephritic syndrome,RNS)是指激素耐药、依赖或病情频繁复发且无法承受激素不良反应的原发性肾病综合征，其发生率占全部原发性肾病综合征的30%～50%，属于临床儿科中常见、多发病[1-2]。现代医学针对小儿RNS研究多关注于RNS发病机制、激素耐药机制及针对性治疗策略等方案，虽取得良好治疗效果，但病情复发率高，患儿预后差[3]。祖国中医认为，RNS可归于水肿病中“阴水”等范畴，其病情反复多变，以至于气血损耗，脏腑、阴阳亏虚，而脾肾阳虚乃病因之本，临床需拟温阳补肾、益气固表之法疗之[3-4]。近年来，许多研究表明中医联合激素治疗可提高RNS患儿的缓解率，提高患儿对激素等药物毒副反应耐受性，降低复发[5]。本文探讨温阳补肾法治疗小儿RNS的临床疗效，旨在为临床儿科治疗提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月至2016年12月郑州儿童医院收治的RNS患儿68例，按密封信封法随机分为观察组和对照组各34例。观察组中男21例，女13例；年龄3～14岁，平均年龄(7.36±2.51)岁；病程6个月至5年，平均病程(2.35±0.52)年。对照组中男19例，女15例；年龄2～13岁，平均年龄(7.43±2.62)岁；病程9个月至5年，平均病程(2.52±0.57)年。两组患儿在性别、年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南》[6]关于小儿RNS的诊断标准，确定肾病综合征诊断标准。(1)大量蛋白尿：1周内3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)，或随机尿或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0；24 h尿蛋白定量>50 mg/kg；(2)低蛋白血症：血浆白蛋白低于25 g/L；(3)高胆固醇血症：血浆胆固醇高于5.7 mmol/L；(4)不同程度的水肿。以上4项中以1和2为诊断的必要条件，同时具备以下任何情况之一者为难治性肾病综合征：(1)激素依赖型：对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者；(2)激素耐药：以泼尼松足量治疗>4周尿蛋白仍阳性；(3)激素频复发型：指肾病病程中半年内复发≥2次，或1年内复发≥3次。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医儿科学》[7]第9版中关于脾肾阳虚证：全身明显浮肿，按之深陷难起，腰腹下肢尤甚，面白无华，畏寒肢冷，小便短少不利，可伴有胸水、腹水，纳少便溏，恶心呕吐，舌质淡胖或有齿印，苔白滑，脉沉细无力。

1.3 纳入标准 (1)符合RNS的诊断标准；(2)年龄2～14岁；(3)病程≥6个月；(4)接受中药治疗者；(5)符合赫尔辛基宣言，认可本实验研究，并签署知情同意书者。

1.4 排除标准 (1)先天性及遗传性肾病综合征者；(2)肝病、糖尿病肾病、过敏性紫癜、疟疾及系统性红斑狼疮等疾病继发肾病综合征者；(3)伴有心血管疾病、造血系统功能障碍等严重器质性疾病；(4)对本研究药物存在禁忌证或过敏体质者。

1.5 方法 两组均给予常规治疗，如抗感染、降血压、利尿剂、抗凝、补充钙剂及鱼肝油等对症治疗。对照组在常规治疗基础上给予促皮质素(上海上药第一生化药业有限公司)，总量不超过25 U，静脉滴注3～5 d，1个月为1个疗程，连续进行6个疗程；醋酸泼尼松片(天津天药药业股份有限公司)1.5～2 mg/(kg·d)抗炎。

观察组在对照组治疗基础上给予温阳补肾汤治疗，汤方：炙黄芪、茯苓、泽泻各30 g，巴戟天、仙灵脾、丹参各15 g，猪苓、菟丝子、炒白术各12 g，干姜10 g，肉桂5 g，水蛭3 g；随症加减：瘀血、浮肿甚者重用冬瓜皮15 g，泽兰10 g；气虚甚者加党参15 g；便闭结者加大黄12 g，枳实10 g；合并外感者加羌活、独活、杏仁各9 g，麻黄12 g；内热燥渴者加生石膏、葛根各15 g，天花粉8 g。以上汤方适宜6周岁及以上服用，5周岁及以下药量减半。将诸药水煎至药汁100 mL，每日1剂，分早晚各服用1次，连续治疗24周。

1.6 观察指标 (1)临床疗效及中医症状积分。(2)生化指标检测：采用全自动生化分析仪测定甘油三酯、胆固醇、血清尿素氮、血肌酐，采用化学荧光免疫分析法测定皮质醇水平；采用BD FACSCanto型全自动生化分析仪，用以前向散射光和侧向散射光分群的三色流式细胞术测定全血中T淋巴细胞亚群含量(CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+值)。(3)不良反应及复发情况：治疗期间，定期检测两组患者的血常规、尿常规等检查，观察药物不良反应。对两组患者进行为期1年的随访观察，随访方式为定期门诊复诊及电话随访。

1.7 疗效判定标准 (1)完全缓解：水肿等相关RNS症状基本消失，24 h尿蛋白在0.2 g以下，连续3次以上检测为阴性，血浆白蛋白在35 g/L以上，肾功能基本恢复正常；(2)显著缓解：相关临床症状显著改善，连续3次以上24 h尿蛋白在0.5 g以下，血浆白蛋白水平、肾功能明显改善；(3)部分缓解：连续3次以上24 h尿蛋白在1.0 g以下，血浆白蛋白水平、肾功能有所改善；(4)无效：以上症状、生化指标检测未发生明显改善[6]。

1.8 中医症状评分标准 依据《中药新药临床研究指导原则》[8]关于两组患儿的面浮肢肿、小便不利、气短乏力、神萎纳差的积分评分标准，每个症状选项为0分(无症状)、2分(症状较轻，偶尔出现)、4分(症状较重，经常出现)、6分(症状严重，持续存在)，记录两组患儿治疗前及治疗24周后中医症状积分变化。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较 见表1。

表1 两组临床总有效率比较[n(%)]

注：与对照组比较，aχ2=4.191，P<0.05。

表1结果表明，治疗后观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗后两组患者的面浮肢肿、小便不利、气短乏力、神萎纳差积分显著低于治疗前，观察组积分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前后血清生化指标水平比较 治疗后两组血清甘油三酯、胆固醇、尿素氮、血肌酐水平显著低于治疗前，观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组血清皮质醇水平显著高于治疗前，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后中医症状积分比较分)

注：与治疗前比较，at=11.723，6.686,7.009,12.217，22.945,18.066,16.572,22.292，P<0.05；与对照组比较，bt=6.672，9.897，6.626，6.777，P<0.05。

表3 两组治疗前后血清生化指标水平比较

注：与治疗前比较，at=17.204，9.771，5.972,4.862，-29.013，21.360,15.613,11.101,9.083，-36.793，P<0.05；与对照组比较，bt=3.273，4.369，4.934，3.710，7.819，P<0.05。

2.4 两组治疗前后T淋巴细胞含量比较 治疗后两组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值显著高于治疗前，观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组CD8+显著低于治疗前，观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后T淋巴细胞含量比较

注：与治疗前比较，at=-6.380，-4.004，3.984，-5.301，-9.695，-7.922,9.204，-9.788，P<0.05；与对照组比较，bt=3.296，3.408，3.303，3.210，P<0.05。

2.5 两组不良反应及1年复发情况 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组1年平均复发次数显著少于对照组，复发率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组不良反应及1年复发情况比较[n(%)]

注：与对照组比较，at=9.793，bχ2=4.300，P<0.05。

3 讨论

RNS在中医学“水肿”“虚劳”“腰痛”等范畴中均有记载，本病属沉疴痼疾，发病机制复杂、多变，脾肾气虚是本病发病的根本原因[3]。小儿脏腑娇嫩，形气未充，肺脾肾三脏常不足，易受外邪，而RNS病位在沉疴，其本在肾，水化于气，致以小儿脏腑气血失和、阴阳失调、营卫不调、经脉否涩、脾胃虚弱，水溢泛滥于肌肤，加之激素本性阳热，患儿情志变化，日久肝郁，肝郁化火，上犯于肺，脾虚湿阻，蕴久生热，湿热邪浊蕴结下焦，湿邪留恋不去，或遏伤阳气，从阴化寒，或损气机血络，阻滞成瘀，久病则邪实愈盛，正气愈伤，致以关格、癃闭等危象[3,5,9]。

本研究中温阳补肾汤方中，施以温阳补肾之法，加巴戟天、仙灵脾、菟丝子及肉桂，行滋补肝肾、固精缩尿、温阳通络之效，且经现代药理证实，以上中药可增强机体免疫力，抗氧化，有效消除自由基，对T淋巴细胞转化活性及自然杀伤细胞毒活性可起到增强作用[10]。而方中炙黄芪、干姜、炒白术均属补气之品，奏以健脾补中、益气温阳之效，其中炙黄芪对机体免疫力调节、糖脂代谢紊乱、肾小球基底膜保护、肾小管间质纤维化的改善均有效积极影响[11]。而泽泻、猪苓、茯苓可渗湿利水、逐水消肿，且徐江维等[12]研究指出，茯苓等利水药物下调肾小球细胞中内皮素1及相关mRNA表达，可增加尿液中钠、钾、氯排泄量，从而改善患者蛋白尿；其次，作为活血化瘀通络之良药，丹参、水蛭具有抑制血小板凝聚、抗血栓形成、改善血液流变性等作用，可有效改善肾脏血流再灌注，起到修复受损组织、抑制炎症反应、抗菌等作用[13-14]，纵观全方，可达到标本兼治之功。而促皮质素可作用于肾上腺皮质束状带细胞，促进内源性正常生理物质如氢化可的松、皮质酮等分泌，起到改善蛋白尿的作用，适用于抵抗、依赖或不耐受糖皮质激素治疗的患儿[15]。本文将温阳补肾法应用于34例RNS患儿治疗中，其临床总有效率显著提高，相关中医症状积分明显减少，改善效果均优于单纯促皮质素的另34例同病患儿，与杜红莲等[4]报道相似。

本研究结果显示，观察组脂质代谢指标(甘油三酯、胆固醇)、肾功能指标(尿素氮、血肌酐)水平显著下降，提示本研究治疗小儿RNS，可有效改善患儿的脂质代谢水平，减轻肾功能损伤，与赵学兰等[16]报道一致。张建江等[17]报道称，血清皮质醇水平低下是造成RNS反复复发的主要原因之一，而本文中观察组经治疗后，其血清皮质醇水平显著上升，改善效果优于对照组，说明阳补肾法可改善血清皮质醇水平，降低患儿复发风险。

RNS肾脏微小病变于T淋巴细胞介导免疫系统机制及启动炎症级联反应等病理性改变有关[16]。本文治疗后，观察组T淋巴细胞水平改善幅度显著优于对照组，提示温阳补肾法可有效调节T淋巴细胞水平。张建伟等[18]研究证实，纠正小儿RNS的T细胞亚群间比例失调是改善患儿体液及细胞免疫紊乱、提高其机体抗感染能力的关键。因此，本文采用温阳补肾法可有效改善RNS的免疫功能。其次，文中两组组间不良反应均较轻且少，经对症处理后，症状得以改善，证实上述中西医结合治疗的临床应用安全性高。最后，对患儿进行1年随访观察发现，观察组复发次数及复发率显著少于或低于对照组，证实温阳补肾法降低RNS患儿病情复发风险，利于其预后。

综上所述，温阳补肾法治疗小儿RNS疗效显著，有效缓解患儿水肿、少尿、蛋白尿等症状，提高其机体免疫力，改善肾损伤及肾功能，减少疾病复发，利于患儿预后。