无导线心脏起搏器的研究进展

房艺，侯文博，张海军，2

1 生物医用材料改性技术国家地方联合工程实验室 （山东德州 251100）；2 同济大学医学院介入血管研究所 （上海 200072）

自1958年瑞典心外科医生Ake Senning给患者植入第1台VOO心脏起搏器[1]，植入式心脏起搏器技术已经挽救了无数患者的生命。据不完全统计，全世界每年植入70万台起搏器[2]，而随着社会的发展，老龄化的加剧，起搏器植入数量还在不断地增加。尽管现在传统起搏器可以较好地改善患者的心律失常情况，但也存在很多问题，多达10%的患者有急性或慢性的导线相关并发症[3]，囊袋感染也是传统起搏器面临的一个严重问题。鉴于传统起搏器存在诸多问题，电生理研究人员提出了无导线的设想，完全心内起搏的起搏器具有体积小、无导线、寿命长等众多优点，现已在临床上广泛应用。但是目前无导线起搏器仅能植入到单个心脏腔室，实现单腔起搏，在功能上还有一定的局限性，无导线起搏器的未来就是向着双腔、多腔的方向发展，实现对传统起搏器的完全替代，电生理人员也在这方面做着不懈的努力。

1 背景

心脏起搏器由信号发生器和电极导线组成，传统心脏起搏器的信号发生器埋在皮下囊袋中，通过电极导线植入到心脏腔室，对心脏进行起搏，而电极导线以及信号发生器的植入是各种并发症的主要来源，包括血气胸、三尖瓣反流、电极导线脱位、穿孔、电极导线断裂、栓塞以及起搏器囊袋破溃、感染等[4]，都会给患者带来极大的不便。早在1970年，Spickler等[5]医师便提出了完全独立的无导线心内起搏器，见图1。该起搏器通过静脉由输送工具插入右心室，在锌汞电池的驱动下，在狗体内运行了66 d。

无导线心脏起搏器将信号发生器和电极导线集成到一起，直接通过微创手术经特制的输送系统由股静脉植入到心脏的心房或心室，其体积仅为传统起搏器的1/10，无导线起搏器植入简单、微创美观、并发症少，但后来由于电池等技术的限制，无导线起搏器沉寂了30多年。

图1 无导线起搏器的最初设计

2 无导线心脏起搏器的研究现状

随着传统起搏器的弊端不断凸显，快被人们遗忘的无导线起搏器技术被研究者们重新提出来，完全心内的无导线心脏起搏器越来越受到人们的关注，各种各样的心内起搏方法被电生理人员提出来。2006年Echt等[6]首先在猪模型上进行了无导线超声心脏起搏的可行性和安全性研究，该方法主要通过超声装置给心内的心脏起搏器提供能量。2007年，Lee等[7]利用相同的方法，首次在人体成功进行了通过超声能量进行心脏起搏的研究。研究者在24例患者的右心房、右心室和左心室共80个位点进行了起搏测试，均起搏成功，平均起搏阈值为（1.01±0.64）V。在超声无导线心脏起搏过程中，患者无不良反应。该研究表明了超声能量进行无导线心脏起搏的可行性和可靠性。

目前，已有2种无导线起搏器研制成功。N anostimTM无引线心脏起搏器（LCP，St. Jude Medical）和MicraTM经导管起搏系统（TPS，Medtronic）在2017年获得CE认证，MicraTM经导管起搏系统还取得了美国FDA认证。

2.1 NanostimTM无引线心脏起搏器（LCP）

2012年，美国圣犹达公司制造的Nanostim无导线心脏起搏器上市，该起搏器长4 cm，直径6 mm，重仅2 g[8]，通过18F导管经股动脉送入心脏腔室中，顶部螺旋固定装置旋入心室壁。该起搏器通过电脉冲的方式进行通信，可以在体内工作9～10年。

2.2 MicraTM经导管起搏系统（TPS）

MicraTM经导管起搏系统[7]是美敦力公司研发的一款无导线心脏起搏器，该起搏器是目前世界上最小的起搏器，仅7 mm宽，26 mm长，重量仅2 g。TPS通过股静脉导管输送到右心室，通过镍钛记忆合金制成的可自动展开固定钩，固定在心室壁上，MicraTM具有通过Medtronic CarelinkTM系统进行远程监控的能力，方便医师或患者对起搏器进行调控和管理。

2.3 两种系统的比较

2种无导线心脏起搏器的体积都非常小，都是通过下腔静脉经偏转的输送导管进入右心房，通过三尖瓣膜递送到右心室，LCP系统通过顶端螺旋固定装置旋入心室壁，而TPS通过4个具有记忆效应的镍钛合金尖齿钩在心室壁上。TPS使用起搏阈值自动捕获技术在算法上使用较低能量的起搏脉冲来延长寿命，并使用射频遥测技术，实现和程控仪的通信。LCP使用导电遥测技术，可以节省电池电量，但需要在皮肤上放置贴片以进行起搏器通信。见图2。

两种无导线心脏起搏器在植入方式、体积重量、使用寿命等方面存在很多相似的地方，但在固定方式、程控方法、频率响应机制等方面也有很多不同点。见表1。

图2 Nanostim和Micra的植入方式和固定方法

表1 两种无导线起搏器的比较

2015年，《新英格兰医学杂志》发表了一项前瞻性、非随机、多中心的LEADLESSⅡ研究，该研究使用了圣犹达公司的LCP无导线起搏系统，共526例患者入选研究，植入成功率达到95.8%，后期对300例患者的6个月随访中，90%的患者达到了可接受的起搏捕获阈值和感受振幅的主要疗效终点，93.3%的患者达到了未发生装置相关严重不良事件的主要安全性终点[9]。

2016年，美敦力公司的MICRA无导线起搏系统的前瞻性、非随机、多重的上市前临床研究同样在《新英格兰医学杂志》上发表，该研究纳入了全球19个国家的725例患者，植入成功率达到99.2%，术后6个月随访结果显示96%的患者达到了主要疗效终点，98.3%的患者达到了安全性终点[10]。

3 无导线心脏起搏器的未来

目前，无导线起搏器是起搏器技术的发展趋势，但电池寿命和智能单腔起搏也大大限制了无导线起搏器的适用范围。无导线起搏器为完全心内的系统，起搏器的使用寿命更多取决于电池的使用时间，所以如何实现无导线起搏器的长期有效的电能供给成为了目前亟待解决的问题。压电能量收集是解决电池问题的一个重要途径。压电能量收集系统可以收集来自心脏的动能，用于起搏器供电，见图3。但这种技术的最大挑战是直径必须限制在6 mm（无导线起搏器的现有尺寸）以内，并在心率范围内获得固有频率，即1.0～1.5 Hz（60～90次 /min）。这对科研人员提出了很大的挑战。

图3 血压变化中获取能量用于起搏器供电

Ansari和Karami[11]研究了一种用于无导线心脏起搏供能的微型非线性压电能量收集系统，该系统由夹在刚性框架的两片矩形压电晶体组成，集成在无导线心脏起搏器上并连接到心肌，心脏跳动的动能使压电晶体产生弯曲，弯曲的压电晶体产生的电能用于无导线起搏器的电能供给。该能量收集系统尺寸仅为0.5 cm3，便于集成和植入。经过建模分析，该能量收集器能够产生足够的电力为起搏器提供动力。Kumar等[12]提出了一种微螺旋形压电能量收集器的设计，该能量收集器厚度仅为25 μm，直径为6 mm，从心脏血液循环过程吸收能量，能量收集器将获得的交流电流转换成直流信号，获得约0.9 V的最大开路电压，然后采用升压转换器升高电压。其中K0.475Na0.475Li0.05（Nb0.92Ta0.05Sb0.03）O3与其他研究材料相比，具有最佳性能。对于80%和90%的占空比情况下，从KNLNTS获得的升压电压6～7 V，这足以用于起搏器电池充电。

无导线心脏起搏器还面临一个极大的问题。目前市面上的无导线心脏起搏器仅能满足单腔起搏的功能[13]，适用范围较窄，对于房室传导阻滞的患者没有很好的解决方案。电生理研发人员也在这方面做出了巨大的努力。但目前双腔起搏器还处于思想萌芽阶段。

临床上，一种新型的无导线起搏系统正在研究中（图4），该种新颖的系统由两部分组成：（1）固定在左心室壁心内膜上的无引线起搏电极；（2）皮下超声波发射器和电池。该系统由皮下超声波发生器作为传播媒介，感知心房内的心电信号或刺激信号，超声波能量传输给心室的无导线起搏器，实现心脏再同步治疗（cardiac resynchronisation therapy，CRT）。Auricchio等[14]开展了一项WiSE-CRT系统的研究，纳入17例患者，观察结合超声能量的无引线起搏器技术为CRT提供心内膜刺激的可能性，为后来更大规模的临床试验奠定了基础。2017年，有学者发表了名为SELECT-LV的多中心临床研究，研究共纳入34例患者，手术成功率达到97.1%，其中33例达到主要临床终点[15]。SELECT-LV研究证明了WiSE-CRT系统的临床可行性，并为其他“失败的”CRT人群中的大多数患者提供了有益的临床数据。

此外，放置在皮下的植入式心律转复除颤器（S-ICD）与无导线心脏起搏器组合使用（图4），能够提供心动过缓和抗心动过速起搏治疗。Quast等[16]在绵羊体内植入了S-ICD和LCP，2台设备成功实现通信。然后，对1例患有双侧锁骨下闭塞的S-ICD患者和2例接受电复律（ECV）的患者植入了LCP并进行了随访，发现无引线起搏器通信和起搏不会干扰S-ICD节律辨别。这为心脏起搏和除颤提供了新的微创方法。第3个无引线起搏器同样可以和皮下除颤器配合使用，进行抗心动过速的起搏治疗，这种联合治疗方法的临床试验也将在不久的将来开始。

图4 无导线起搏器的解决方案

未来无导线起搏器必将成为整个起搏器行业的主流趋势，随着电池技术、材料工艺、制作方法、芯片功能的不断发展，无导线起搏器的功能不断丰富、电池寿命不断延长、植入取出方法不断优化、整体体积不断缩小，可为患者提供更加安全有效的治疗方案。