枳实薤白桂枝汤对冠心病痰瘀痹阻证疗效的随机对照研究

谈晓东，陈昊，苏伟，龚少愚，朱红俊，高枫 ，魏慧渊，陆曙

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）[1]是由于冠状动脉受到各种危险因素而发生动脉粥样硬化斑块而引起血管管腔狭窄，从而引起相应部位的心肌缺血缺氧，严重时血管闭塞而产生心肌坏死的一类疾病。中医学关于冠心病记载始自《黄帝内经》，属于“胸痹”、“心痛”等范畴。在《金匮要略》一文中，我们可以看到张仲景详细的描述了“冠心病”的病因病机及相关的治法治则。目前已有的研究证据初步提示中医药在治疗冠心病有着独到的疗效。高杉等[2]对中西医结合治疗痰浊型冠心病的疗效进行了系统评价，结果提示：中西医结合治疗在改善患者中医证候、减轻患者心绞痛的症状及减少发作次数等方面皆具有较好的疗效。枳实薤白桂枝汤是治疗胸痹，即“冠心病”的经典方剂。在本研究中，笔者进行了一项随机对照试验，以证明枳实薤白桂枝汤治疗冠心病痰瘀痹阻证患者的疗效及安全性，进一步证实枳实薤白桂枝汤对冠心病治疗效果，为冠心病的治疗提供证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组连续入选2018年2月～2018年10月收治于无锡市中医医院心血管科的冠心病心绞痛患者108例，男性53例，女性55例。经冠状动脉造影术或冠脉CTA明确诊断为冠心病，符合2007年中华医学会心血管病学分会《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》制定的诊断标准[3]。根据加拿大心脏病学会（CCS）心绞痛分级标准对患者进行心绞痛分级，为Ⅱ～Ⅲ级。中医辨证标准参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》。纳入标准：符合中西医诊断标准；年龄18～75周岁；有自主行为能力；签署知情同意书。排除标准：近1个月内患有感染、创伤或大型手术的患者；活动性结核病或活动性风湿免疫疾病患者；合并严重心、肺、肝、肾功能不全等；严重心肌病及心脏瓣膜病；精神病或恶性肿瘤患者；妊娠期或哺乳期妇女；对试验中某药物过敏的患者；参加其他研究者。随机分配序列由专人使用SPSS 19.0软件产生，随机分配序列放入不透光的信封。由专人负责患者的纳入，符合纳入条件的患者按入组顺序拿取信封，根据信封中的分配序列将患者随机分为试验组和对照组各54例。本研究获得无锡市中医医院伦理委员会批准，并在中国临床试验注册中心注册（伦理号：2018011736，注册号：ChiCTR1800019814）。本研究所有参与人员申明无利益冲突。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法对照组：给予稳定性冠心病的西医规范治疗（包括改善患者心肌缺血症状及预防心血管事件），具体药物及药物剂量可结合患者病情调整。试验组在对照组的基础上加用枳实薤白桂枝汤，具体方药：全瓜蒌24 g、薤白9 g、枳实12 g、厚朴12 g、桂枝6 g，每天1剂，早晚分服各1次，每次口服200 ml，所选中药均为同一批次的江苏天江制药有限公司生产的中药颗粒剂。两组患者的治疗疗程为4周。

1.2.2 观察指标主要结局指标：西雅图心绞痛量表（SAQ量表）[4]，具体包括：躯体活动受限程度（PL）、心绞痛稳定状态（AS）、心绞痛发作频率（AF）、治疗满意程度（TS）、疾病的认识（DS），共有问题19项；健康调查简表（SF-36）评分[5]，具体包括生理机能（PE）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、一般健康状况（GH）、精力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）以及精神健康（MH），患者得分越高，说明患者的生活质量越高。次要结局指标：根据中医症候积分[6]的有效性，中医证候积分量表参考2002年版《中药新药临床研究指导原则》制定；血瘀积分[7]，此积分可以量化冠心病患者血瘀症状；以及安全性评估，包括血尿粪常规、肝肾功能、心肌酶谱、电解质、凝血功能等，并记录及统计两组治疗过程中腹泻腹痛、头晕嗜睡、血压波动、肝肾功能异常及消化道出血等不良反应的发生率。

1.3 统计学处理本研究的电子数据库应用Excel建立，将CRF表中的原始数据采用双人交叉核对的方法保存于电子数据库中。统计分析使用ITT分析策略，脱落病例的数据，计量资料采用最后一次观测数据结转（LOCF）估算。计数资料采用最差效应演示法估算。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，正态分布的计量资料使用t检验比较组间差异，配对t检验比较组内差异；偏态分布的计量资料使用非参数检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。等级资料比较采用非参数检验。所有统计过程使用SPSS 19.0软件进行操作。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者在年龄、性别、并发疾病及吸烟史等方面无明显性差异 （P均＞0.05）（表1）。

表1 两组临床资料比较

表2 两组SAQ积分比较（基于ITT分析）

2.2 西雅图心绞痛量表两组组内治疗前后比较有统计学意义（P均＜0.05），说明治疗的两种方案均可改善SAQ积分。且两组治疗后SAQ积分比较有统计学意义（P＜0.05），说明试验组改善SAQ积分较对照组疗效更佳（表2）。

2.3 健康调查简表（SF-36）评分比较两组组内治疗前后比较有统计学意义（P均＜0.05），两组治疗后SF-36积分比较亦有统计学意义（P＜0.05），说明治疗的两种方案均可改善SF-36积分，且试验组比对照组疗效更佳（表3）。

表3 两组SF-36评分比较（基于ITT分析）

2.4 中医症候积分有效率比较试验组有效率为94.44%，对照组有效率为83.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），可认为试验组中医症候积分的治疗教对照组更有效的（表4）。

2.5 血瘀积分比较两组组内治疗前后比较有统计学意义（P均＜0.05），两组治疗后SF-36积分比较亦有统计学意义（P＜0.05），说明治疗的两种方案均可降低血瘀积分，且试验组比对照组疗效更佳（表5）。

表4 两组中医症候积分有效率比较 （基于ITT分析）

表5 两组血瘀积分比较

2.6 安全性评估两组均未发生严重不良反应。试验组中有2例患者出现皮疹，经治疗后症状消失，未进行特殊处理。对照组有3例患者出现不同程度的胃部不适，给予对症治疗后症状好转，随访3周未复发，其余患者完成4周治疗后未出现不良反应。两组不良反应发生率比较无统计学差异。

3 讨论

中医学认为冠心病属“胸痹心痛病”范畴，主要病机为本虚标实。根据笔者的前期研究，痰瘀痹阻证患者的冠心病心绞痛的发病率占总发病率的第一位。其病机关键是痰瘀阻滞，心脉痹阻，不通则痛。根据其病机特点，治疗以豁痰散结，活血化瘀为大法。枳实薤白桂枝汤原方，具有化痰泄浊，通阳宣痹之功，同时寓活血化瘀于气机畅通之间。本研究通过规范的随机对照试验的设计，评价枳实薤白桂枝汤联合西医基础治疗和单纯西医基础治疗对冠心病心绞痛的临床疗效，在SAQ评分、SF-36评分，以及基于中医证候积分的有效率和血瘀积分等指标，试验组的效果均比对照组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。可以证实：枳实薤白桂枝汤用于冠心病心绞痛痰瘀痹阻证患者中能获得较高的近期疗效，能改善患者中医证候积分、SAQ积分、血瘀积分，有助于缓解患者的心绞痛症状，提高患者的生活质量。同时，有利于构建枳实薤白桂枝汤治疗冠心病心绞痛的临床证据体系，探索传统经方原方的临床疗效评价的科学方法

冠心病是一种复杂的慢性心血管疾病，通常与高血压、糖尿病、脑卒中有关。本研究未纳入伴随其他严重心脑血管疾病的患者，研究结果的外推性不高，对于临床的实际指导价值有限。另一方面，本研究未采用严格的盲法，样本量相对偏少，且相关结局指标均为主观结局指标，偏倚的风险可能会加大，可能高估试验组的疗效，存在假阳性的偏倚风险。

中西医结合治疗心血管疾病的治疗已成为热点，本研究初步证实了枳实薤白桂枝汤配合冠心病西医基础治疗可更好的改善冠心病患者临床症状，提高患者生活质量，为临床冠心病治疗提供了证据。但由于存在一定偏倚风险，因此还需要进一步开展多中心大样本的临床研究，来明确枳实薤白桂枝汤的疗效。