抗肿瘤药奥沙利铂的合成工艺改进

高婧

摘 要：目的：探究抗肿瘤类型药物奥沙利铂的合成工艺改进措施。方法：以氯亚铂酸钾、硫酸肼、（1R，2R）-环乙二胺以及一水合草酸钾作为合成原材料，采用相应工艺完成目标化合物的合成。在完成了目标化合物合成之后，需要工作人员能采用质谱分析方式、元素分析方式、核磁共振技术以及旋光度检测技术相应的结构进行表征分析。结果以及结：合成所得的化合物和目标化合物一致，合成所得化合物中精品收率达到了52%，这也使得奥沙利铂药物合成工艺有了新的发展。

关键词：奥沙利铂；抗肿瘤；合成；工艺

在当代医疗应对肿瘤疾病的阶段中常会使用铂类药物，并且这种铂类抗肿瘤药物在使用中表现出了良好的作用，奥沙利铂就是铂类抗肿瘤类型药物中的优秀代表，在现代医疗领域中肠癌类型肿瘤治疗中发挥了重要作用。这种奥沙利铂最早在1996年出现在了法国，并在法国医药市场中流通是，我国于2000年引进这种奥沙利铂药物。而奥沙利铂药物也在2002年得到了美国医药市场的认可，并将这种药物运用到了美国林场治疗领域。而从奥沙利铂药物的合成工艺来看，外国公布的合成工艺中需要使用氯亚铂酸原材料和（1R，2R）-环乙二胺原材料在水溶液环境中相互反应，通过反应获得包含有氯离子以及（1R，2R）-环乙二胺物质配位的铂类化合物。而在进一步完成奥沙利铂药物制备的阶段中，和成人员则可以有选择性的使用两种中更符合需要的奥沙利铂制备工艺。在后续合成目标物的阶段中，一种方法让制备出的物质和硝酸银相互反应，去除掉其中的氯离子，制得环乙二胺和铂类型化合物的中间物质，在预设酸碱度条件下和草酸盐或者是草酸相互反应也就能制备而得到目标物。另一种方法是让合成物直接和草酸银物质发生反应，制备得到相应的目标物。目前国内奥沙利铂合成领域中主要的合成方式是运用顺式类型的二碘环乙二胺物质配物中间物质，让其和草酸碘物质发生相互反应，最终用制备得到相应的目标物。

在进行铂类抗肿瘤药物制备的阶段中，银离子的实际含量对于药物生产质量有着直接性的影响，需要对银离子的实际含量进行准确控制，而目前各种奥沙利铂合成方式在使用中均需要引入银离子，这也使得银离子的实际含量容易出现含量超标的情况。并且受到奥沙利铂药物合成技术的影响，还会出现一部分含有铂元素的化合物掺杂到卤代银当中，使得回收难度以及回收阶段的成本有明显提升。

1 合成路线水分析

在本文合成探究阶段中，以氯亚铂酸钾为主要原始材料，使其和亚硝酸钠相互反应生K4Pt（NO2）4溶液，并将反应生成的溶液和（1R，2R）-环乙二胺物质相互反应生产顺式类型的二亚硝基（1R，2R）-环乙二胺和铂物质，使用硫酸肼物质还原二氧化氮，之后将反应合成得到的溶液和草酸钾物质相互反应生成目标合成物奥沙利铂药物。这种合成方式不仅能保证药物合成的效率，同时还能避免将其他重金属离子引入到药物当中。

2 实验部分

所用仪器为：JY/T017-1996型元素分析仪（测定C、H、N的含量）；TJ270-30型红外分光光度计（KBr压片法）；AutoSpec3000质谱仪；BrukerDRX-500核磁共振仪（TMS为内标）；NETZSCHSTA409PC热重分析仪；JASCOP-1020数字式旋光仪。Pt的含量采用《中华人民共和国药典》规定的高温失重法测定。（1R，2R）-（-）-1，2-环己二胺为吴江赢创化学有限公司产品，分析纯；K2PtCl4由昆明贵研药业有限公司提供；其余试剂均为国产分析纯。

2.1 顺式-二亚硝基-（1R，2R）-1，2-环己二胺合铂（Ⅱ）（2）的合成分析

K4PtCl48.3g（20mmol）溶于1L去离子水中，亚硝酸钠6.2g（90mmol）溶于50mL去离子水后加入到K4PtCl4溶液中，在室温下反应6h，得K4Pt（NO2）4溶液。将（1R，2R）-1，2-环己二胺2.3g（20mmol）用少量去离子水溶解后滴加到K4Pt（NO2）4溶液中，在室温下反应2h。将得到的固体过滤，干燥，得到浅黄色固体顺式-二亚硝基-（1R，2R）-1，2-环己二胺合铂（Ⅱ）（2）6.4g（16mmol）。

2.2 奥沙利铂（1）的合成分析

順式-二亚硝基-（1R，2R）-1，2-环己二胺合铂（Ⅱ）（2）4.0g（10mmol）和硫酸肼2.6g（20mmol）混合后用100mL去离子水搅匀，混合物在水浴上加热直到出现大量气泡。停止加热，当气泡停止析出时重新加热，反复操作直到不在产生气泡为止。将一水合草酸钾2.0g（11mmol）用水溶解后滴加到浅黄色溶液中，在60℃下反应3h。冷却后将得到的类白色固体过滤，干燥后得到2.9g类白色固体，用水重结晶后得到2.1g白色固体（1），收率52%[以顺式-二亚硝基-（1R，2R）-1，2-环己二胺合铂（Ⅱ）计]。经高温失重检测铂的质量分数为49.01%（C8H14N2O4Pt，铂的质量分数理论值为49.12%）。

2.3目标化合物的结构表征元素分析

（C8H14N2O4Pt）实验值%（计算值%）：C24.35（24.19）；N7.06（7.05）；H3.42（3.52）。从结果可以看出化合物的C、N和H的含量分析结果与分子式C8H14N2O4Pt的计算值符合较好。ESI-MSm/z：420[M+Na]+，该数据与按化合物C8H14N2O4Pt计算的理论分子量一致。红外光谱数据表明，化合物在1701cm-1和1662cm-1附近出现了2个强吸收峰，为羧酸根离子的反对称伸缩振动υas（COO）与对称伸缩振动υs（COO）峰，且Δυ（υas（COO）-υs（COO））在238～318cm-1范围内，表明草酸中的羧基以单齿形式与铂离子配位。

1H-NMR（DMSO，500MHz）δ：0.97～1.01（m，2H，CH2CHHCHHCH2），1.19～1.21（d，J=10.0Hz，2H，CH2CHHCHHCH2），1.43～1.44（d，J=5.9Hz，2H，CHHCH2CH2CHH），1.80～1.82（d，J=9.7Hz，2H，CHHCH2CH2CHH），2.00（s，2H，CH2CHCHCH2），5.33～5.35（d，J=11.3Hz，2H，NH2），6.06～6.08（d，J=10.7Hz，2H，NH2）。

比旋光度[α]20D=75（水）；国家标准YBH05092009：[α]20D=74～78。

3 讨论

当代社会发展速度较快，使得人们的生活节奏、发展节奏也明显加快，各种肿瘤病症的发病率也在提升，需要医疗领域能做好应对肿瘤类型药物的研发，让肿瘤病症得到有效治疗，降低肿瘤对于人们生活的有影响。而奥沙利铂是当代医疗领域使用率较高的抗肿瘤药物，尤其是在肠癌抑制、治疗方面发挥了重要作用。因此这种药物的市场需求量较大，需要工作人员能积极的研究，改进奥沙利铂类型抗肿瘤类药物的合成工艺，使得这种药物的合成工艺能更加的科学、高效。

奥沙利铂（Oxaliplatin）为第3代铂类抗癌药，为二氨环己烷的铂类化合物，即以1，2-二氨环己烷基团代替顺铂的氨基。與其他铂类药作用相同，即均以DNA为靶作用部位，铂原子与DNA形成交叉联结，拮抗其复制和转录。与氟尿嘧啶（5-FU）联合应用具有协同作用；体外和体内研究表明与顺铂之间无交叉耐药性。对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有一定疗效。对5-FU治疗无效的大肠癌患者，对其他铂类耐药者仍有效。与氯化钠和碱性溶液、碱性药物（特别是5-氟脲嘧啶）之间存在配伍禁忌，不要用生理盐水溶液溶解和稀释本药。与氟尿嘧啶联用时，奥沙利铂必须在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必须立即终止给药。

在试验探究中，以氯亚铂酸钾、硫酸肼、（1R，2R）-环乙二胺以及一水合草酸钾作为合成原材料，采用相应工艺完成目标化合物的合成。在完成了目标化合物合成之后，需要工作人员能采用质谱分析方式、元素分析方式、核磁共振技术以及旋光度检测技术相应的结构进行表征分析。合成所得的化合物和目标化合物一致，合成所得化合物中精品收率达到了52%，这也使得奥沙利铂药物合成工艺有了新的发展。

参考文献

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