洪钦国治疗原发性肾病综合征用药规律探讨

张恩， 兰聪颖（指导：洪钦国）

（1.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405；2.广州中医药大学，广东广州 510405）

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome）是由于多种肾脏病理损害所导致的，以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症为主要表现的一组临床综合征[1]。现代医学临床治疗原发性肾病综合征多采用糖皮质激素、环磷酰胺等免疫抑制药物治疗[2]，副作用及不良反应较大。中医治疗注重整体调节与辨证用药，在西药控制症状基础上结合中药辨证治疗原发性肾病综合征具有一定的优势。洪钦国教授为广东省名中医，长期从事医疗、教学和科研工作，对中西医结合治疗肾病颇有研究和心得。本研究收集和整理洪钦国教授治疗原发性肾病综合征的有效门诊处方，采用中医传承辅助系统对数据进行挖掘，分析洪钦国教授治疗原发性肾病综合征的辨证用药规律并探讨其学术思想。

1 资料与方法

1.1处方来源收集洪钦国教授于2016年9月至2018年9月在广州中医药大学第一附属医院门诊治疗的原发性肾病综合征病例的有效处方，严格按照处方纳入与排除标准筛选处方。

1.2处方纳入及排除标准（1）处方病案患者的纳入标准：①符合原发性肾病综合征的诊断标准[3]；②年龄在13～50岁之间；③首诊处方；④方药齐全。（2）处方病案患者的排除标准：①不符合原发性肾病综合征诊断标准的患者；②年龄小于13岁或大于55岁者；③存在严重的心血管、神经系统、血液系统、肺系、肝系等疾病者，或患有精神病病史者，或合并严重感染者；④参考《中医病症诊断疗效标准》[4]评定标准，治疗无效或加重的病例。

1.3数据录入与处理在“中医传承辅助平台（V2.5）”（由中国中医科学院中药研究所提供）录入纳入处方的相关信息。提取纳入处方药物，依据《中华人民共和国药典》[5]对药名进行规范化处理后录入“中医传承辅助平台”。录入完成后由两人负责数据审核，以确保数据准确性。

1.4数据分析采用“中医传承辅助平台（V2.5）”软件进行数据分析。①采用频次分析统计各证型所占比例及高频中药使用情况。②组方规律分析：设置支持度个数≥60，置信度≥0.85，提取药对及核心组合，并采用关联规则分析计算药物之间的关联系数。③新方分析：设置支持度为8，惩罚度为3，基于改进的互信息法、无监督聚类分析两种核心算法进行分析，挖掘新处方[6]。

2 结果

2.1高频用药频次分析共纳入处方182首，涉及中药168味。使用频次≥30的有丹参、黄芪、山药等22味药，结果见表1。

2.2证型分布根据洪钦国教授多年临床归纳与总结，将原发性肾病综合征分为气虚风水、阴虚湿热、瘀水互结、阳虚水泛4个证型，各证型出现频次为气虚风水61次（33.5%）、阴虚湿热56次（30.7%）、瘀水互结35次（19.2%）、阳虚水泛30次（16.4%）。

2.3基于关联规则的组方规律分析设置支持度个数为60，置信度为0.85，按药物组合频次由高到低排序，得到常用药对及组合20个，前3位分别是丹参—黄芪、丹参—白术、黄芪—白术，药物组合的频次分布见表2。利用“规则分析”模块对处方药物进行关联规则分析，结果见表3；关联规则网络展示图见图1。

2.4基于熵聚类的组方规律分析依据处方数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为3，应用复杂系统熵聚类的层次聚类分析，演化出3～4味药核心组合共12个（表4），得到4个新处方（见表5）。

表1 纳入处方中频次≥30的高频药物使用情况Table 1 The distribution of herbs with the frequency≥30 in the included prescriptions n/次

表2 药物组合频次分布（支持度个数≥60）Table 2 Distribution of herbal combinations（support≥ 60） n/次

3 讨论

图1 药物之间的关联性网络化展示Figure 1 Herbal association in the included prescriptions showed by network

表4 基于熵聚类的药物核心组合Table 4 The core herbal combinations obtained through entropy-based clustering

表5 基于熵层次聚类的候选新处方Table 5 New candidate recipes obtained through entropy-based hierarchical clustering

3.1病因病机及证型分析中医认为，原发性肾病综合征属于“水肿”范畴，是因多种邪气作用于人体，导致肺脾肾功能障碍，水液代谢紊乱，水湿泛溢肌肤，流溢四肢所致。原发性肾病综合征现代医学以激素治疗为基础。中医认为激素为“纯阳”之品，生理剂量下，其作用类似于“少火生气”，即滋生元气，维持生命活动。在大剂量激素冲击治疗阶段，其助阳生热之性易伤阴，影响阴精内敛，不能发挥其滋养的作用，从而导致肾阴虚，日久出现阴虚火旺之证。又因机体本身存在水液代谢紊乱，水液蓄积体内，虚火蕴蒸，形成阴虚湿热之象。随着激素减量，阳亢的表现逐渐减弱，但因其阳热之性如“壮火食气”，易耗损元气，故见气虚，此时患者正气不足，肺卫不固，而余邪未清，极易受外邪侵袭，致气虚风水之证。在激素长期维持治疗阶段，由于日久阴损及阳，阳气生化不足，无所依附，则患者出现阳虚水泛之象。本病后期久治不愈，湿浊中阻，气血不行，瘀血内生，则出现瘀水互结，互为因果，疾病缠绵不愈。洪钦国教授在原发性肾病综合征中医发病基础上，结合自身多年临床经验总结，认为本病可发展为四大证候：气虚风水、阴虚湿热、阳虚水泛、瘀水互结。本研究证候统计分析结果显示，182例原发性肾病综合征患者中，气虚风水占33.5%，阴虚湿热占30.7%，瘀水互结占19.2%，阳虚水泛占16.4%，提示洪钦国教授在对原发性肾病综合征的辨证时，八纲辨证以气虚、阴虚为主，病邪辨证以风邪、湿热之邪为主。

3.2高频用药分析高频药物使用情况提示，洪钦国教授治疗原发性肾病综合征时，使用频次≥30的药物主要分为以下5类：①益气健脾类：黄芪、山药、白术、茯苓；②滋肾养阴类：墨旱莲、酒女贞子、生地黄、金樱子肉；③祛风解表类：防风、蝉蜕、紫苏叶；④清热利湿类：茵陈、土茯苓、石韦、鱼腥草。⑤活血化瘀类：丹参、益母草、赤芍。益气健脾、滋肾养阴药物数量及总频次最多，体现治法以益气养阴为主，同时辅以祛风解表、清热化湿、活血化瘀和其他辨证加减药物。且使用频次靠前的药物可认为是玉屏风散合二至丸加解表、清热、活血中药的组合，提示治法以益气养阴为主，辅以解表、清热、活血。基于关联规则分析的组方规律分析结果显示，药物组合和关联规则均为玉屏风散合二至丸与祛风解表、清热化湿、活血化瘀药物随机组合，关联规则网络化展示图亦为佐证。

3.3药物组合及关联规则分析药物组合及关联规则分析结果显示，高频药物组合多为益气健脾药与滋肾养阴、活血化瘀、解表祛风、清热利湿之品的组合，提示洪钦国教授治疗原发性肾病综合征时，选择药物组合多为益气、养阴、活血、解表、清热之品，治法以益气养阴为主，佐以活血、清热、解表。且所得置信度较高的关联规则中亦为益气、养阴、活血3类药物，如“黄芪，白术→丹参”“丹参，山药→金樱子肉”“山药，酒女贞子→墨旱莲”等。此外，黄芪、白术、防风3味药物作为使用频次较高的药物，也在高置信度的关联规则中频繁出现，此3味药为玉屏风散原方，临床多用来预防表虚外感；同时，蝉蜕、紫苏叶作为外感风寒、咽喉疼痛的常用药，不仅以高频出现，且置信度极高，而咽炎及外感是原发性肾病综合征极重要的诱发因素，提示洪钦国教授在治疗原发性肾病综合征时首重预防，上述药物可能是其预防复发的基础药物。

通过数据挖掘结果分析可以发现，洪钦国教授认为原发性肾病综合征病程中，气阴两虚是主要病机，湿浊瘀血是病理产物，同时也是致病因素，外感是重要复发因素，疾病发展至后期可出现阳虚之证。基于此认识，洪钦国教授治疗多用玉屏风散合紫苏叶、蝉蜕等益气健脾和解表利咽以扶助人体正气，提高御邪能力；阴虚湿热者用二至丸合土茯苓、茵陈滋肾养阴、清热利湿；瘀水互结者以丹参、益母草、赤芍活血化瘀，茯苓、玉米须利水消肿。分析结果体现了洪钦国教授辨治原发性肾病综合征“益气养阴、清热活血”的学术思想。

本研究所得候选处方与核心组合对临床用药具有启发意义。如候选新处方“黄芪、金银花、白术、赤芍、防风”药物组成合理，配伍得当。其中黄芪、白术、防风益气固表，再配以赤芍活血化瘀，金银花清热解毒，5药相辅相成，共奏“益气固表、清热活血”之功。对于处在大剂量激素撤药期的患者，因体内阳气激发，化为热毒，煎熬血脉肌肤，金银花、赤芍可清热解毒，活血化瘀，而玉屏风散可预防因“壮火食气”致气虚卫表不固导致的外感。可见，基于熵层次聚类方法能挖掘出临证经验中蕴含的但传统研究不易发现的用药规律，有助于更加全面地解析洪钦国教授治疗原发性肾病综合征的用药经验。

本研究借助中医传承辅助平台对洪钦国教授治疗原发性肾病综合征的用药规律进行挖掘，以数据阐释其治疗原发性肾病综合征“扶正、御邪、清热、活血”的学术思想，为洪钦国教授诊疗原发性肾病综合征经验的挖掘及传承提供参考。