1例肺原发性结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的临床分析

李 兰，杨道科，郎锦义，李荣臻，刘梦圆，梁天嵩，王青杰，王海燕，宋 娣

1.郑州大学第一附属医院放疗科，河南 郑州 450052；

2.四川省肿瘤医院放疗中心，四川 成都 610041；

3.郑州大学第一附属医院病理科，河南 郑州 450052

根据WHO的分类，NK/T细胞淋巴瘤分为两类：结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal nasal typel NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）和侵袭性NK细胞白血病。ENKTCL是血液系统中具有高度恶性的肿瘤，仅占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的0.5%［1］，其发病常与慢性EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）持续感染相关联［2］。ENKTCL在全球的发病率分布不均［3］，在亚洲和南美洲有较高的患病率，特别是在亚洲地区，患病率在3.3%～8.0%［4］。约75%的ENKTCLs发生在上呼吸消化道，显著涉及鼻腔［5］，并通常在中线面部结构内表现为破坏性病灶。除了鼻腔外，ENKTCL还可以出现在皮肤、胃肠道、睾丸、脑、唾液腺、胰腺、软组织、肾上腺、心脏、肺、胰腺和骨髓中［4，6-8］。肺的恶性肿瘤主要来自上皮组织，如鳞状细胞癌和腺癌，而肺淋巴和造血肿瘤相对较少，相较于鼻外ENKTCL，肺ENKTCL罕见，临床分期更晚，预后更差［9］，并且受到的关注相对较少。因此，现报道郑州大学第一附属医院2017年收治的1例原发性肺ENKTCL患者，结合国内外文献报道的淋巴瘤患者，评估肺ENKTCL的临床病理特征并提高对这种恶性肿瘤的认识，对及早、准确诊断该疾病及予以相关治疗具有重要意义。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者，男性，30岁，因“反复发热3月余”于2017年10月2日收住郑州大学第一附属医院，患者于2017年6月无明显诱因出现发热，体温最高达38 ℃，无其他伴随症状，自行服用“布洛芬”后体温可恢复至正常范围，后因反复间断发热就诊于当地卫生院，予以消炎药物（具体不详）应用后效果不佳，遂就诊于当地县医院，诊断为：“① 大叶性肺炎；② 胸腔积液待查”，予以消炎药物应用后仍反复发热，后转至当地疾病预防控制中心，予以抗结核治疗1个月后体温正常，后间断出现发热，于当地县医院予以抗结核、消炎药物应用后好转，2017年10月2日患者为进一步治疗，以“发热查因”收住入院。自发病以来，患者食欲欠佳，睡眠正常，大小便无异常，体质量较前无改变。患者有烟酒嗜好：10支/d，0.25 kg/d，无药物嗜好，无从事有毒有害工作史，无放射性物质接触史。

1.2 入院体格检查

体温38.5 ℃，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心腹体检未见异常。

1.3 入院后相关检查

血常规：白细胞3.1×109/L、中性粒细胞0.73、淋巴细胞0.09、嗜酸性粒细胞0.11、血小板计数136×109/L；血小板压积0.090 ng/mL，红细胞沉淀率7.0 mm/h；乳酸脱氢酶593 U/L，抗中性粒细胞细胞质抗体阴性；自身抗体正常；肺结核检测、T细胞斑点试验检测正常；1,3-β-D葡聚糖检测（简称G试验）、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（简称GM试验）正常；肺癌肿瘤标志物正常；免疫5项：免疫球蛋白G（IgG）11.5 g/L、免疫球蛋白A（IgA）4.92 g/L、免疫球蛋白M（IgM）1.7 g/L、补体C3 1.32 g/L、C4 0.47 g/L；凝血5项正常；生化全套示：谷丙转氨酶59.4 U/L、谷草转氨酶 51.4 U/L、谷酰转肽酶 456 U/L、总蛋白58.6 g/L、白蛋白 28.1 g/L、CRP 13.7 mg/L。血培养检查未见异常。2017年10月4日胸部CT示：左肺团块状实变影，左侧胸腔少量积液（图1A、B）。

图 1 治疗前后CT图片对比Fig. 1 The comparison of CT images before and after treatment

患者入院后行CT引导下经皮肺穿刺活检，2017年10月9日的病理学检查结果示：肉芽肿性炎，其间散在核异质细胞，结合特殊染色：隐球菌性肉芽肿性炎伴自身免疫性疾病，不除外淋巴造血系统肿瘤。再次活检病理报告示：（肺活检）血凝块及坏死背景上见少量深染淋巴样细胞，结合免疫组织化学及原位杂交结果符合ENKTCL。免疫组织化学结果：CD20（-）、CD3（+）、CD2（+）、CD4（部分+）、CD8（-）、CD5（-）、CD7（部分+）、CD56（56C04）（+）、细胞毒性颗粒X相关蛋白TIA-1（+）、粒酶B（granzyme B）（+）、CD163（+）、Ki-67（50%+）。特殊染色结果：抗酸（-）、六胺银（-）。原位杂交：EB病毒RNA（EBER）（+）（图2）。于2017年10月30日、2017年11月20日、2017年12月13日、2018年1月3日、2018年1月31日、2018年2月23日和2018年3月18日行“顺铂+地塞米松+吉西他滨+培门冬酶”方案化疗7个周期，2、4及6个周期疗效评价为部分缓解（partial remission，PR）（第6个周期见图1C），2018年4月23日行骨髓流式细胞检查，NK淋巴细胞（CD3－、CD56+）及其绝对计数基本在正常范围内，综合考虑于2018年4月25日行容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT），DT 50 Gy/25 F，期间予以对症支持治疗，治疗结束后出院，2018年6月13日复查1次，病灶较前缩小（图1D），患者病情稳定。

图 2 病理学图片Fig. 2 Pathology images

2 讨 论

ENKTCL是一种罕见的侵袭性NHL，在任何年龄阶段都可见，包括儿童［10］。男性比女性多（男女比例为6），平均年龄为38.6年［11］。原发性肺淋巴瘤定义为仅由肺实质或支气管引起的结外淋巴瘤，没有涉及其他解剖部位，发病率低。肺部报道的大多数病例是B细胞NHL，很少报道非B细胞淋巴瘤，包括涉及肺实质的T细胞和NK细胞淋巴瘤。有报道ENKTCL肺部受累的病例，其中一部分肺部受累代表鼻部破坏后的弥散性疾病，单独表现为原发性肺部受累［12-18］的共12例（表1）。与鼻腔鼻窦型相比，这些鼻外型ENKTCL具有病情进展迅速、治疗效果差及存活时间短的特点。

表1 原发性肺ENKTCL文献总结Tab. 1 Summary of reported cases of primary pulmonary ENKTCL

肺ENKTCL的病因尚不清楚，通常认为EBV与ENKTCL有关。其中潜伏膜蛋白1（latent membrane protein 1，LMP1）及核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路被认为发挥着重要作用，确切机制有待进一步研究。12例患者中10例做了EBV原位杂交，结果均为阳性。在一项ENKTCL的大样本回顾性研究中，EBV感染率几乎达到100%［19］。研究表明，潜伏膜蛋白2（latent membrane protein 2，LMP2）是一种EBV编码的蛋白，被认为与肿瘤发生有关［20］。根据上述相关文献，临床上，原发性肺ENKTCL患者通常伴有咳嗽、发热和呼吸困难，胸腔积液也有报道。实验室检查白细胞、血小板的平均值明显下降，红细胞、血红蛋白可减少，部分患者骨髓活检示嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）。12例患者中病变部位2例位于左肺，4例位于右肺，6例分布于双肺。影像学检查结果表现为肺团块状、结节状阴影，部分边缘模糊可见毛刺，有的表现为肺炎样实变影，伴或不伴单侧或双侧胸腔积液，纵隔内淋巴结影。最常见的为双侧弥漫性结节性病变，可伴有团块状实变影。用抗生素治疗后症状不会改善。值得注意的是在有淋巴瘤病史的患者中，症状包括发热、全血细胞减少和肝功能不全可能表明HPS，而不是化疗或放疗的不良反应。早期识别HPS可能有助于及时有效地开始治疗。

结合文献，肺ENKTCL显示与其他部位相关的病例具有相似的组织学特征，其通常表现为血管中心性的浸润，具有明显的坏死和血管破坏［21］，部分表现为纤维素样坏死。由于此原因，大多数ENKTCL可表现出广泛的坏死，因此很容易被误诊为感染性病变。文献大部分免疫组织化学表明，肿瘤细胞倾向于表达CD56、CD3ε、CD2、穿孔素、GrB和TIA-1，其他T和NK细胞相关抗原通常阴性，包括CD4、CD8、CD5和CD57等。当然，一些特殊的病例，如CD20阳性ENKTCL，已有报道［22］。对于CD3ε阳性、CD56阴性病例，细胞毒性分子和EBV同时阳性也可确诊［23］。T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排可用于鉴别ENKTCL及T细胞淋巴瘤，TCR基因重排阳性支持T细胞起源，而阴性则支持诊断NK/T细胞［24］。鉴于疾病的罕见性及穿刺活检组织检查的有限性，诊断肺ENKTCL是困难的，特别是没有淋巴结病变和阴性骨髓标本的情况下，必须与肺部原发或转移性瘤/癌、肺结核、炎性反应性疾病、侵袭性白血病、淋巴瘤样肉芽肿病及淋巴上皮瘤样癌等多种疾病相鉴别区分。抗酸染色和结核病聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测有助于结核病的诊断。晚期临床阶段ENKTCL和侵袭性NK/T细胞白血病在形态学、免疫型和临床表现方面难以区分。然而，以往研究表明，恶性肿瘤之间有一些差异，CD16可能是这两种疾病鉴别诊断的潜在生物标志物［25］。总体而言，根据临床表现、组织病理学、免疫表型和分子病理学检查可以明确上述鉴别诊断。

ENKTCL的总生存率（overall survival，OS）并不令人满意。即使对于局限期的患者，5年OS约为50.0%，而对于晚期或鼻外ENKTCL患者，5年OS仅为9.0%～15.6%［26］。报道的12例患者中生存期最长24个月，平均生存期5个月。目前尚未完全确定最佳的一线治疗方案。对于早期的ENKTCL，化疗和放疗的组合被认为可以有效地延长生存时间，有争议的是，有研究发现，化放疗似乎与单纯放疗的疗效相比无差异［27］。晚期和鼻外ENKTCL患者首选化疗。遗憾的是，接受CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）或基于CHOP化疗的患者表现出高度的耐药性。文献显示，在ENKTCL细胞中，由多药耐药基因产生的高表达的P-糖蛋白，将多柔比星和长春新碱输出到细胞外，使得ENKTCL对CHOP和CHOP样方案具有抗性［28］。随着L-门冬酰胺酶的出现，ENKTCL的前景已经改变。在Dong等［29］的回顾性分析中，33例患者接受含L-门冬酰胺酶的化疗方案治疗，完全缓解（complete response，CR）达到90.9%。无论阶段如何，至少有60%的患者可以预期持续缓解。最近兴起的免疫治疗，为治疗开拓了另一个空间。ENKTCL细胞表达程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1），用派姆单抗（pembrolizumab）阻断细胞程序化死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）在治疗中可获益［30］，但仍需要大量的实验来证明。对ENKTCL发病机制的相关基因变异的研究现阶段已是热点，其中相关性的NF-κB信号通路及肿瘤坏死因子，α引导蛋白3(tumor necrosis factor, alpha-induced protein 3，TNFAIP3)等通路的调控基因变异为开发新的靶向治疗药物提供了重要信息。12例患者中5例化疗：1例行GLIPE（吉西他滨、门冬酰胺酶、异环磷酰胺、地塞米松及依托泊苷）方案化疗；1例完成1个疗程CHOP方案化疗；1例完成5个周期的L-CHOP方案化疗；1例化疗后行异基因造血干细胞移植；1例化疗方案不详；其余予以对症或手术治疗。生存期最长的为2年。本研究是用培门冬酶替代L-门冬酰胺酶，因为聚乙二醇化形式的L-门冬酰胺酶不良反应较少并且具有较长的半衰期，不用多次给药。多次化疗后疗效评估为部分缓解（partial response，PR），之后采用病灶野局部放射治疗，照射剂量平均为50 Gy，放疗结束后复查患者疗效评估为PR，一般情况稳定。总之，尽管新型化疗方法联合放疗相对改善了治疗结局，但从长远来看，ENKTCL需要更有效的治疗策略。

综上，本研究报告了肺部ENKTCL的临床病理、免疫和相关治疗。 肺ENKTCL是一种全身性疾病，其具有高度侵袭性及预后较差的临床特征。诊断应该建立在临床表现、综合影像学、组织病理学及免疫组织化学的基础上，提高对该疾病的认识，探索更有效的治疗方案，对此异质性肿瘤给予更多的关注。