β3肾上腺素能受体与肥胖的研究进展

张峻恺，段思彰，缪 俊，张 芯，周 欣，李玉明※

(1.中国人民武装警察部队后勤学院，天津 300309； 2.天津市心血管重塑与靶器官损伤重点实验室中国人民武装警察部队特色医学中心，天津 300162； 3.中国人民武装警察部队白山支队，吉林 白山 134300)

肥胖已成为一种全球性流行病，严重威胁着人们的健康。随着经济的发展和生活条件的改善，近年来肥胖发病率明显上升，且发病年龄呈下降趋势。Ng等[1]研究表明，全世界超重和肥胖人群总数从1980年8.57亿已增长到2013年的21亿，而肥胖人群中，美国居首位，中国为第2位。2016年英国帝国理工学院研究人员对186个国家和地区的2 000万成年人的体质指数进行分析后指出，肥胖者中男性约2.66，女性约3.75亿，1975年中国男性肥胖人数居全球第60位，女性第41位，而2014年两者均升至第2位[2]。肥胖的管理与治疗变得愈发重要，在控制饮食的同时提高运动量是减肥的最佳方式之一，但由于工作生活、个人意志、实施方法等因素的影响，许多人无法通过饮食和运动达到理想的减肥效果，故物理或药物等治疗方式成为肥胖治疗中重要的一部分。在过去的几十年中，制药公司大多开发了减少能量摄入的药物，而忽略了能量平衡的另一方面，即能量消耗。近年来，越来越多的研究将肥胖治疗的突破口转移到提高能量代谢率、促进能量消耗这一治疗新领域[3-4]。现就β3肾上腺素能受体与肥胖的研究进展予以综述。

1 肥胖的不良影响

相关基础研究表明，肥胖作为一种全身性内分泌代谢疾病，不但影响体态和活动，还与高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、糖尿病等疾病密切相关，并是导致心血管疾病高发的重要因素，给终身健康造成极大危害[5]。新英格兰一项来自195个国家1990—2015年对肥胖的研究显示，观察的6 850万人群中，与高体质指数相关的死亡事件中约有70%归因于心血管疾病，并且这些死亡事件中超过60%发生在肥胖人群中[6]。与此同时，孕龄期妇女肥胖的流行问题已引起医学界的广泛注意[7]。

一项来自亚洲、欧洲、北美洲、澳大利亚和非洲5个地区，入组1 392 799名妇女的Meta分析显示，全球肥胖和超重的孕妇比例分别占总调查人数的11.72%和22.08%[8]。相关研究表明妊娠期肥胖与妊娠并发症显著相关，且可能导致母亲和子代的多种不良妊娠结局，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、早产、流产和产后出血等[9]。同时，肥胖孕妇因妊娠期子宫内不良暴露，通过“生命早期编程”等方式，与后代的一些长期不良健康状况有关，包括终身的肥胖风险和代谢紊乱，并增加子代罹患高血压、糖尿病、神经发育障碍及哮喘等疾病的风险，给母子两代远期健康状况带来严峻挑战[10-11]。正常的胎盘发育和功能在给胎儿运输氧气和营养物质以及清除胎儿体内废物中至关重要。与正常体重相比，肥胖能对妊娠期间的胎盘发育和功能产生不良影响[12]，这可能是由于肥胖能诱导机体的慢性炎症状态，扰乱代谢功能，并最终对胎儿的生长发育产生不良影响[13]。同时，肥胖孕妇体内存在增强的胰岛素抵抗状态[14]，这可能是影响母子健康的又一核心因素。在生命早期暴露于母亲胰岛素抵抗的胎鼠体内存在线粒体功能受损情况，而线粒体功能受损可能通过雌性小鼠生殖细胞进行生殖系传递，并最终增加多代小鼠患代谢综合征的风险[15]。

2 通过β3肾上腺素能受体治疗肥胖的机制

2.1能量消耗与肥胖 肥胖是由多种因素引起的一种慢性代谢性疾病，主要是由于能量积累超过了能量消耗，其特点是体内储存能量的脂肪细胞体积和数量增加所导致的体脂含量异常增高[16]。能量消耗主要分为基础代谢率、食物产热效应和体力活动(包括主动活动和自发活动)的能量消耗三部分。基础代谢率与体型密切相关，并在久坐的成年人中占每日能量消耗的60%～70%[17-18]。食物产热效应占每日能量消耗的5%～15%，是由就餐时的咀嚼、消化、吸收和储存所产生的能量消耗组成[19]。活动产热是日常能量消耗中最可变的组成部分，它与主动的体力活动(如跑步)或自发的体力活动(如寒战)时产生骨骼肌收缩所需的能量有关。虽然增加活动产热可能是增加能量消耗的一种有效方法，但在环境、意志、时间等因素影响下通过运动增加能量消耗的效果并不理想。因此，寻找一种安全有效的方法来提高代谢率，不仅对减肥有帮助，还对抵消因减肥而产生的机体代谢性适应有帮助[20]。

2.2脂肪组织与能量消耗 哺乳动物的脂肪组织主要分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织。白色脂肪组织主要分布在内脏和皮下，是最丰富的脂肪细胞类型，以单一的大脂滴为特征。白色脂肪组织具有双重功能，即储存机体过剩的能量以及作为一种内分泌器官分泌多种脂肪因子，如释放能调节能量稳态的瘦素、脂联素或释放大量炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等)。棕色脂肪组织在成人体内含量较少，在18F-2-脱氧-D葡萄糖正电子发射断层摄影术扫描中最常检测到棕色脂肪组织存在于锁骨上、椎旁、纵隔、副主动脉和肾上腺等部位。棕色脂肪组织可以通过氧化非酯化脂肪酸产热，消耗机体过剩的能量，并维持人体在寒冷刺激时的体温平衡。与白色脂肪组织相比，棕色脂肪组织被认为是能量消耗中心，并能通过产热对抗过低体温和肥胖[21]。

2.3β3肾上腺素能受体与脂肪组织 β3肾上腺素能受体属于广泛分布于人体各处的β肾上腺素能受体家族之一，已受到广泛研究，与心功能、肺功能和血管收缩中起重要作用的β1、β2肾上腺素能受体不同，β3肾上腺素能受体目前被认为在改善肥胖代谢紊乱和胰岛素抵抗状态中起重要作用[22]。β3肾上腺素能受体主要在棕色脂肪组织中表达，而白色脂肪组织、肌肉、前列腺、胆囊、胃肠道、支气管平滑肌等部位也有β3肾上腺素能受体分布[23]。棕色脂肪细胞含有许多较小的液滴和大量线粒体，故其外观为褐色。这些线粒体内膜表面富含组织特异性高的解偶联蛋白1，该蛋白能够通过增大线粒体内膜对氢离子的通透性，减弱氢离子的跨膜梯度，从而使线粒体氧化磷酸化的过程解偶联，减少腺苷三磷酸生成，驱动脂肪消耗并以热能的形式得到释放[24]。依靠这些特殊的线粒体解偶联蛋白1，棕色脂肪组织能够促进适应性产热或促使腺苷三磷酸产生和底物的氧化解偶联，并因此能够迅速氧化其自身脂肪储备和循环底物，从而产生热量并提高机体代谢率[25]。棕色脂肪组织和白色脂肪组织并不是各自独立的，有相关研究证实，在白色脂肪组织区域也可发现棕色脂肪组织，两种脂肪呈混合分布状态，而在激动β3肾上腺素能受体后，不仅棕色脂肪组织得到明显激活，局部的白色脂肪细胞也会减少，且减少的数量与新出现棕色脂肪组织的数量相近，即发生了白色脂肪棕色化转变[26]。同时，肥胖机体的内脏白色脂肪组织明显氧化分解，白色脂肪组织解偶联蛋白1的mRNA和蛋白表达量均明显升高，内脏白色脂肪细胞中出现多泡的富含线粒体的类棕色脂肪细胞，白色脂肪组织发生棕色化转变，并因此提高机体代谢率，增加能量消耗，最终使肥胖小鼠体内各项代谢紊乱指标得以改善[24,27]。因棕色脂肪独特的生理功能及白色脂肪棕色化转变的潜力，通过激动β3肾上腺素能受体刺激棕色脂肪的产热功能，并诱导白色脂肪棕色化转变成为对抗肥胖的可预期治疗方式[28]。

3 通过β3肾上腺素能受体治疗肥胖的现状

3.1β3肾上腺素能受体与寒冷刺激 寒冷刺激是影响机体产热与能量消耗的重要因素，当哺乳动物处于寒冷环境中时会通过颤栗产热来维持核心体温，而长期处于寒冷环境中时会通过一种非颤栗产热过程来保持体温[29]。这种寒冷刺激诱导的非颤栗产热作用主要是由棕色脂肪组织对环境温度的变化所致，这种适应性产热是通过β3肾上腺素能受体所诱导的。Wijers等[30]对处于寒冷环境中的小鼠使用非选择性的β肾上腺素能受体拮抗剂进行研究后发现，β3肾上腺素能受体在棕色脂肪组织的激活中起重要作用。有研究认为，通过寒冷暴露刺激棕色脂肪组织的产热作用可能对肥胖的治疗有帮助[31-32]。相关动物实验结果表明，在寒冷刺激下，小鼠的产热能力，棕色脂肪组织的激活水平和机体代谢率均明显提高。同时，肥胖小鼠的糖代谢状态和脂代谢状态都得以改善[33]。

3.2β3肾上腺素能受体与激动剂 研究表明β3肾上腺素能受体激动剂能促进肥胖小鼠内脏白色脂肪的分解，并通过激活白色脂肪的线粒体解偶联蛋白1，诱导白色脂肪棕色化，提高肥胖小鼠的能量消耗[34]。此外，通过β3肾上腺素能受体激动剂全身性激动β3肾上腺素能受体能够降低过度激活的炎症细胞因子水平，改善肥胖机体胰岛素抵抗状态[35]。同时，有研究指出，β3肾上腺素能受体激动剂的治疗效果受到机体和环境温度等多种因素的影响。β3肾上腺素能受体激动剂诱导白色脂肪组织棕色化转变的能力随着小鼠鼠龄的增加而降低，提示通过激动β3肾上腺素能受体治疗肥胖可能在年轻的机体中更有效[36]。而β3肾上腺素能受体激动剂在30 ℃和22 ℃下饲养的小鼠中显示，不同温度对于β3肾上腺素能受体激动剂的药物作用不同，提示在应用β3肾上腺素能受体激动剂治疗时可能需要根据不同环境温度调整药物剂量[37]。脂肪组织特别是棕色脂肪组织是高度血管化的，其通过微血管的生长或消退来应对能量的沉积或消耗。而这种高度血管化的脂肪脉管系统发挥着多方面的功能，包括为脂肪细胞提供营养和氧气、去除代谢产物、传导热量、运输细胞因子等，故脂肪脉管系统和血管内皮细胞在脂肪代谢中发挥重要作用。研究表明，β3肾上腺素能受体激动剂能导致棕色脂肪组织和白色脂肪组织的血管生成转换，而其对肥胖相关代谢疾病的治疗效果也可能受到脂肪组织中血管生成及脂肪细胞功能的影响[38]。

3.3β3肾上腺素能受体临床应用的局限性 寒冷刺激与β3肾上腺素能受体激动剂均能通过激动β3肾上腺素能受体激动棕色脂肪产热功能，诱导白色脂肪棕色化转变，从而提高机体能量消耗和代谢率。然而，这些治疗方式在人体中应用时都存在明显的局限性。对于寒冷刺激，除实施条件和方法存在诸多困难外，通过寒冷刺激激动β3肾上腺素能受体在肥胖人群中的应用效果也值得考虑。如在22 ℃时小鼠棕色脂肪组织的产热功能增加1倍，使总能量消耗增加30%～50%[39]，而将人类棕色脂肪组织的产热功能增加1倍可能只会增加0%～3%的总能量消耗[40]。对于β3肾上腺素能受体激动剂在肥胖人群中的临床应用价值目前仍不明确[41]。在人体中应用28 d的β3肾上腺素能受体激动剂治疗对于肥胖男性的能量消耗、体重和葡萄糖耐量并没有明显作用[42]。当前在人体中应用现有的β3肾上腺素能受体激动剂治疗肥胖的效果并不理想，可能是因为人体和啮齿类动物的棕色脂肪组织和β3肾上腺素能受体存在差异[21]。因此，需要进行更多有关人类棕色脂肪组织和白色脂肪组织的研究，以开发对人类脂肪组织针对性更强的β3肾上腺素能受体激动剂。

4 通过β3肾上腺素能受体治疗肥胖的潜力

长期应用β3肾上腺素能受体激动剂可能改善肥胖人群的代谢紊乱状态，Cypess等[43]研究发现，在人体中长期使用β3肾上腺素能受体激动剂能够强烈地刺激棕色脂肪组织的产热功能，并提高静息代谢率，逐渐改善机体胰岛素抵抗。另一方面，β3肾上腺素能受体的激动在非妊娠机体中的研究效果可能对肥胖孕妇的妊娠期管理具有积极意义。肥胖者中过度堆积的脂肪细胞可以释放出大量非酯化脂肪酸和各种炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等破坏胰岛素信号通路，降低胰岛素敏感性，从而导致机体胰岛素抵抗状态[44]。而胰岛素抵抗则被认为是造成肥胖孕妇相关不良妊娠结局、影响子代远期健康的核心因素之一[45]。胰岛素作为胎盘发育的重要因素，参与并影响胎盘合胞体滋养层的发育和胎盘表面扩张的调节，而肥胖孕妇体内的高胰岛素水平则会使胎盘生长发育不良[46-47]。如上所述，通过激动β3肾上腺素能受体能够促进白色脂肪组织分解，加强棕色脂肪组织非颤栗性产热的作用，并诱导白色脂肪组织棕色化转变，降低机体炎症水平，进一步改善胰岛素抵抗状态，将其应用于肥胖孕妇，可能对改善妊娠期肥胖相关代谢紊乱具有积极意义。

5 结 语

肥胖不但能直接危害人们的健康，还能对母子两代造成远期影响，而通过激动β3肾上腺素能受体可以提高肥胖机体代谢率，刺激棕色脂肪组织的产热作用，促进白色脂肪组织分解，并通过激活脂肪组织线粒体解偶联蛋白1诱导白色脂肪组织棕色化转变，减轻过度堆积的白色脂肪组织给机体带来的负担，改善肥胖相关疾病的代谢紊乱状态，是控制肥胖流行现状有前景的方法之一，并因其能降低机体炎症细胞水平，改善胰岛素抵抗和代谢紊乱，在妊娠期激动β3肾上腺素能受体可能对肥胖孕妇的管理具有潜在价值。而当前通过寒冷刺激或激动剂来激动β3肾上腺素能受体的治疗方法因实施条件困难、人体和啮齿类动物的β3肾上腺素能受体存在差异等原因都存在明显的局限性，需要进一步研究在人体中能够特异性激动脂肪组织β3肾上腺素能受体并具有较小不良反应的治疗方式，才能有望实现通过激动β3肾上腺素能受体对抗全球性的肥胖流行现状。