阿托伐他汀强化治疗对冠心病慢性心力衰竭病人TNF-α、hs-CRP、Hcy水平的影响

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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是多种心脏疾病发展到严重阶段的最终归宿，预后差、病死率高。尽管近年来血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的广泛应用明显改善了病人的预后，但患病率及死亡率仍呈现逐年上升的趋势。目前CHF的发病机制尚不完全清楚，但已证实CHF是一种慢性的炎症过程，炎症细胞因子可引起心肌细胞坏死或凋亡，导致心肌纤维化，在心力衰竭的发生发展过程中起着重要的作用[1]。阿托伐他汀不仅有显著的降脂作用，还具有抗炎、稳定斑块、逆转血管内皮功能异常和改善心脏重构等其他药物无法比拟的多效性，可能会对冠心病CHF病人产生诸多有益的影响[2]，但其在应用剂量上不一致[3-4]。本研究观察高剂量阿托伐他汀对冠心病CHF病人心功能及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reaction protein，hs-CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)等炎性因子水平的影响，为临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年3月—2015年6月我院收治的冠心病CHF病人 108 例，年龄46～83(65.3±9.7)岁，纽约心脏病协会(New York heart association，NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。纳入标准：①治疗前均未使用过他汀类药物或已停用1个月以上；②治疗依从性良好；③病人或家属知情同意。排除标准：①急性冠脉综合征、严重室性心律失常、心源性休克、严重肝肾功能不全、脑卒中病人；②严重感染和创伤、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤、免疫性疾病病人；③近半年发生急性心肌梗死及近 3 个月行经皮冠状动脉介入治疗术者。按照随机数字表法将病人分为低剂量组和高剂量组，各54例。

1.2 治疗方法 两组均采用常规抗心力衰竭药物治疗，根据病人病情和治疗指南选择血管紧张素转换酶抑制剂、β 受体阻滞剂、硝酸酯类、利尿剂、洋地黄类等药物，而不使用其他降血脂药。两组在常规抗心力衰竭药物治疗基础上均给予阿托伐他汀钙片(商品名：优力平，北京嘉林药业股份有限公司，批准文号：国药准字 H20133127) 治疗，低剂量组和高剂量组阿托伐他汀钙片用药剂量分别为每次20 mg、40 mg，每日1次，于晚餐后服用，两组均连续用药8周。

1.3 观察指标 ①采用Technos MPX DU6 型彩色多普勒超声诊断仪测量左室收缩末期内径(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)，于四腔心切面测量左室收缩末期和舒张末期容积，计算左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。②N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)及炎性因子检测：抽取病人空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，提取血浆，采用双向测流免疫法测定NT-proBNP，采用酶联免疫吸附法测定TNF-α，采用乳胶免疫比浊法测定hs-CRP，采用循环酶法测定Hcy。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 低剂量组与高剂量组年龄、性别比、合并疾病、NYHA心功能分级、LVEDD、LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较(±s)

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 与治疗前比较，两组治疗后LVEDD明显减小(P<0.05)，LVEF明显提高(P<0.05)，NT-proBNP水平明显下降(P<0.05)，但高剂量组变化幅度明显大于低剂量组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与低剂量组治疗后比较，2)P<0.05

2.3 两组治疗前后炎性因子水平比较 与治疗前比较，两组治疗后血浆TNF-α、hs-CRP、Hcy水平明显下降(P<0.05)，但高剂量组明显低于低剂量组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后炎性因子平比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05；与低剂量组治疗后比较，2)P<0.05

3 讨 论

CHF是多种心血管疾病的严重和终末阶段，心肌细胞呈渐进性、持续性受损，其病理生理机制十分复杂。近年来，研究显示神经激素分泌失衡、炎性细胞因子过度激活、血管内皮功能损伤是CHF发生和发展的重要机制[5-6]。阿托伐他汀能够降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成，为一线降脂药，在临床上广泛应用于高胆固醇血症和混合型高脂血症以及冠心病和脑卒中的防治。但其是否可以阻断或延缓心力衰竭的发生发展目前尚在探讨之中。

近年研究表明，阿托伐他汀不仅有显著的降脂作用，还具有调节神经内分泌失衡，抑制血小板聚集及心脏平滑肌增殖，逆转血管内皮功能的异常和心室重构等多重作用[7]。林晓明等[8]应用阿托伐他汀治疗128 例心功能Ⅲ～Ⅳ级冠心病心力衰竭病人，结果显示，治疗后服用双倍剂量(40 mg)的观察组LVEDD、LVESD低于服用20 mg剂量的对照组，LVEF 高于服用20 mg剂量的对照组。NT-proBNP是心脏为弥补收缩无力而增大，心壁被拉伸时由心脏释放到血液中的化学物质，释放水平与心肌负担水平有直接相关性，在慢性心力衰竭的诊断、危险分层、疗效评估、预后评估中具有重要应用价值。本研究显示，治疗后高剂量组LVEDD、LVEF、NT-proBNP变化幅度明显大于低剂量组(P<0.05)。提示双倍剂量阿托伐他汀更有助于逆转CHF病人的心室重构，改善左室射血功能，使病人从阿托伐他汀治疗中获益。

炎性因子和炎症过程可诱导心肌细胞凋亡，导致心肌纤维化，在心室重构和心力衰竭进程中发挥重要作用。在多种炎症因子中，TNF-α、hs-CRP、Hcy被广泛应用于心力衰竭的发病机制和病情监控的研究中。TNF-α可抑制心肌收缩、介导心室重构、影响血流动力学等，与心功能分级密切相关[9]；而过量的hs-CRP会促使凝血系统激活和血管内皮损伤，从而导致心肌细胞缺血、缺氧，甚至凋亡[10]；Hcy可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化[11]。本研究显示，两组治疗后血浆TNF-α、hs-CRP、Hcy等炎性因子明显下降，但高剂量组变化幅度明显大于低剂量组，说明阿托伐他汀可对CHF病人的炎性细胞因子合成加以抑制，由此减轻血管内皮的炎性反应，而双倍剂量时抗炎效果更为明显。但目前其抗炎机制还不十分清楚，可能与其减低细胞间黏附分子及蛋白分子表达有关[12]。

综上所述，阿托伐他汀强化治疗可有效抑制冠心病CHF病人的高炎症反应状态，从而显著改善其心功能。