应用心脏核磁共振观察急诊PCI围术期丹红注射液改善心肌梗死面积的临床研究

， ， ，，锦达，， ，益民

对于急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-Segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人，直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary，intervention，PCI)是目前推荐的最有效治疗方法[1]。尽管包括直接PCI在内的多种治疗措施已经明显提高了心肌梗死后的生存率，但急性心肌梗死1年后心血管不良事件发生率仍大于10%[2]。心肌梗死面积和左室射血分数(LVEF)是急性心肌梗死预后的关键因素[3]。目前，多种药物辅助PCI再灌注治疗，如抗血小板药、抗凝药及他汀类药物，但都只是防止再灌注损伤复杂发病机制中的某一环节，而本研究应用中药多靶点、系统性治疗的特点，观察丹红注射液在急诊PCI围术期的心肌保护作用。目前越来越多的临床研究以评价冠状动脉血运重建后的心肌损伤及供血改善情况。心肌灌注核磁共振图像的研究对于指导心血管疾病的治疗和预后判断有重要意义。心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)能更好地识别小面积心肌瘢痕，据报道延迟增强核磁共振可以检出<2 g的梗死心肌，而单光子发射计算机断层成像(SPECT)仅能检出≥10 g的梗死心肌[4-6]。故本研究采用前瞻性、随机对照研究的方法，应用CMR观察STEMI病人急诊PCI围术期使用丹红注射液对心肌的保护作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年11月—2017年12月在我院急诊行PCI的STEMI病人162例，70例病人不符合入选标准，92例病人进行接下来的治疗和检查，其中22例病人未能完成核磁共振检查(10例拒绝核磁检查，8例出现心力衰竭，4例出现幽闭恐惧症)，最终完成核磁共振检查病人70例，采用随机数字表法分为丹红组和对照组。丹红组34例，男29例，女5例，年龄(56.8±9.3)岁；对照组36例，男31例，女5例，年龄(52.3±9.3)岁。本研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准，批准号：[2015]伦审第(035)号。

1.2 入选标准 确诊的首次STEMI并进行急诊PCI的病人；缺血性胸痛持续≥30 min；相邻2个或2个以上导联ST段抬高，肢体导联>0.1 mV，胸导联≥0.2 mV；发病在12 h以内。

1.3 排除标准 ①既往有心肌梗死或冠状动脉支架植入或冠状动脉搭桥病史；②心源性休克病人；③肾功能不全病人；④恶性肿瘤晚期病人；⑤糖尿病酮症酸中毒病人；⑥1型糖尿病病人；⑦甲状腺髓样癌病人；⑧幽闭恐惧症病人；⑨拒绝参加该研究的病人。

1.4 方法 对于行急诊PCI的病人在确诊后应立即转运至导管室进行PCI。收集详细的临床、冠状动脉造影和PCI资料，由专门人员统一录入。对急诊并拟进行急诊PCI治疗的STEMI病人，在急诊室收集详细的临床资料，并采集外周静脉血进行实验室检查，包括血常规、心肌坏死标志物(TnT)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血糖、血肌酐(Cr)等。

所有PCI病人术前均给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。以25帧/s记录造影图像。冠状动脉造影时常规给予肝素，常规进行预扩张，尽可能行直接支架植入术，药物涂层支架由手术医生根据病情选择。

丹红组：在急性心肌梗死常规治疗基础上，急诊PCI术前给予丹红注射液(山东丹红制药有限公司，国药准字：Z20026866，规格：每支10 mL)40 mL，加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250 mL中静脉输注，每日1次，术后继续应用4～6 d。对照组在急性心肌梗死常规治疗基础上加用同等剂量的生理盐水。

1.5 观察指标 围术期(7±2 d)行核磁共振延迟增强扫描评价心肌梗死面积。PCI术后进行TIMI分级，术后7 d行磁共振延迟增强扫描检查。

1.5.1 MRI延迟增强扫描 使用Philips Multiva 1.5T型MR扫描仪器进行检查。操作方法：采用呼吸、心电向量门控技术及监测装置，将心脏专用线圈置于病人前胸部及后背并连接电极，嘱咐病人练习屏气，每次15 s。

1.5.1.1 黑血技术 双反转和三反转恢复快速自旋回波采集短轴面图像。参数设定为：重复时间2个R-R间期，回波时间4.6 ms，层厚8 mm，层间距0 mm，扫描视野40 cm×40 cm，矩阵256×224。

1.5.1.2 亮血技术 采用快速稳态成像序列，扫描出电影成像图像。定位过程：利用实时成像序列获取四腔心切面、三腔心切面、左室两腔心切面、右侧横膈矢状位图像用于成像定位。参数如下：重复时间3.2 ms，回波时间1.2 ms，脉冲角45°，层厚8 mm，扫描视野32 cm×36 cm，矩阵224×192。定位12层，采集20次，共240幅电影扫描图像。

1.5.1.3 延迟增强扫描 快速静脉注射钆喷酸葡胺注射液(商品名：马根维显，德国/拜耳医药保健有限公司，规格：469.01 mg/mL×10 mL)，注射流率4.0 mL/s，注射量按0.1 mmol/kg换算。注射10 min后行延迟增强扫描，获取最终心肌梗死范围图像。参数如下：反转时间180～300 ms(使正常心肌信号完全抑制)，重复时间6.6 ms，回波时间3.1 ms，翻转角20°，扫描视野35 cm×26 cm，矩阵256×192，层厚和层间距均为8 mm。

1.5.2 图像的测量和分析 由两名有经验的磁共振心脏诊断医生通过Circle CVI42(Calgary，Alberta，Canada)后处理软件共同判断分析。分析者通过软件在左心室短轴位图像中逐层手工描记心内膜、心外膜、延迟强化病灶的边缘轮廓，软件分析处理后得到体积，将每层体积累加即得到左室的梗死危险区和梗死范围(见图1～图4)。观察者和观察者个体之间的差异分别为0.01±0.03和0.02±0.05。

1.5.3 LVEF的测量 LVEF通过测量左室短轴电影序列图像得出。应用CVI 42程序沿图像画出心内膜和心外膜边界，通过软件计算出左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)，左心室的每搏输出量(SV)=舒张末期容量-收缩末期容量，LVEF =每搏输出量/舒张末期容积×100%。

2 结 果

2.1 两组病人基线资料与PCI 资料比较 两组基线资料和PCI资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

2.2 PCI完成情况 病人经冠状动脉造影检查后均完成急诊PCI治疗，两组病人血管病变均以前降支及右冠状动脉为主，在梗死相关血管的支架植入数量、平均直径、平均长度、最大球囊扩张压力比较均无统计学意义(P>0.05)，丹红组术后出现TIMI 0级的病人1例，对照组为3例，但两组比较差异均无统计学意义。详见表2。

表1 两组病人一般资料比较

注：ACEI为血管紧张素转移酶抑制剂；ARB为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

2.3 心肌酶学参数变化 丹红组急诊PCI术前CK-MB 及cTnT 水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组PCI术后CK-MB及cTnT水平较术前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；丹红组PCI 术后CK-MB 及cTnT 水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表2 两组病人PCI情况比较

注：1 atm=1.013 Pa

表3 两组心肌损伤标志物比较(±s)

与同组术前比较，1)P<0.05；与对照组术后比较，2)P<0.05

2.4 心脏核磁共振结果 丹红组心肌梗死范围较对照组减少10%(95%CI-15.8～-5.9，P=0.000)；LVEF较对照组增加5%(95%CI1.2～9.4，P=0.012)；心肌危险区较对照组减少6.4% (95%CI-12.2～0.5，P=0.034)；心肌挽救指数较对照组增加16%(P=0.000)。详见图5～图10。

图5 两组LVEDV比较

图6 两组LVESV比较

图7 两组LVEF比较

图8 两组心肌梗死面积比较

图9 两组心肌危险区比较

图10 两组心肌挽救指数比较

2.5 左室射血分数与心肌梗死面积的相关分析 Pearson相关分析显示，心肌梗死面积与左室射血分数呈负相关(r=-0.6，P<0.05)。详见图11。

图11 心肌梗死面积与左室射血分数的相关性

3 讨 论

本研究结果提示，STEMI急诊PCI围术期应用丹红注射液起到了围术期的心肌保护作用，心肌梗死范围减少了10%，心肌挽救指数增加了16%。心肌细胞的存活取决于心肌组织有效灌注的恢复，急诊PCI治疗可以快速开通直径在2 mm以上的病变血管，但部分微循环血流的恢复需要围术期的药物辅助。目前STEMI围术期采取的抗凝、抗血小板、扩血管等药物治疗，改善微循环的作用已到达了瓶颈期，而中药制剂在改善微循环方面的优势在于其多系统、多途径、多靶点的综合调节，能否将中药制剂应用在急诊PCI的围术期以提高微循环的再通率成为研究热点。丹红注射液由丹参、红花组成，现代药理研究表明，其具有改善微循环、多途径抗凝溶栓、保护和促进血管内皮生长、稳定动脉粥样硬化等作用，既往的临床研究已证实丹红注射液在冠心病不稳定型心绞痛PCI围术期的应用有较好的心肌保护作用[7-8]。本研究发现丹红注射液在急性心肌梗死急诊PCI围术期的应用挽救了更多的心肌，改善了心脏收缩功能。北京阜外医院杨跃进教授牵头的临床试验，在STEMI急诊PCI围术期应用通心络胶囊也体现出了中药制剂改善心肌组织灌注的优势[9]。

CMR具有很高的时间-空间分辨率以及更好的组织特征，通过电影能够可靠地显示心脏大小和室壁运动异常；通过负荷-静息心肌灌注成像能够探测心肌缺血，并且可以识别心内膜下心肌缺血；通过对比剂延迟强化能够识别心肌坏死和纤维化[10]。许多研究对CMR的延迟强化范围与组织病理学心肌梗死范围进行了比较，发现两者几乎完全吻合[11-12]。基于CMR的延迟成像获得的梗死面积关于心肌危险区范围的测量，对于预测心肌梗死后不良事件的发生更具有临床意义。急性心肌梗死发生时伴随的心肌水肿及心肌顿抑会导致节段心肌运动异常，从而影响心脏功能的测定。有研究结果表明，心肌梗死后的 LVEF值正常并不能代表心功能正常，提示LVEF不能独立预测心室功能[13]。因此梗死面积、水肿面积及两者结合获得的心肌挽救指数可以更全面地反映心肌梗死造成的心肌损伤。本研究中丹红组心肌梗死范围较对照组减少10%，左室射血分数明显增加，心肌梗死面积与左室射血分数呈负相关(r=-0.6，P<0.05)，且丹红组心肌危险区较对照组减少6.4%，提示丹红注射液可以减少冠状动脉急性闭塞导致的相应节段心肌水肿，减轻心肌的炎症损伤。丹红组心肌挽救指数较对照组增加，提示丹红可以挽救更多的心肌。

丹红注射液的心肌保护作用也可以体现在病人心肌酶的变化中。CK-MB、肌钙蛋白(cTNI和cTNT)在PCI术后明显升高，已被广泛作为预后意义的生物标志物。有研究表明，心肌坏死标记物可以预测STEMI急诊PCI术后的心肌梗死面积和心功能[14]。本研究中PCI术前两组间心肌坏死标记物差异无统计学意义，而术后发现丹红组的峰值程度显著低于对照组(P<0.05)，与梗死面积的变化相同，同上述研究一致，提示PCI围术期应用丹红注射液可起到一定的心肌保护作用。

STEMI病人在急诊PCI围术期应用丹红注射液，可以减轻心肌损伤，加强心肌保护作用；应用心脏核磁共振客观定量的物理检查方法可以精确而全面评价丹红注射液改善心肌梗死面积和心功能的作用。