免疫检查点抑制剂在肾癌免疫治疗中的研究进展

郭聪芳，王峪(通信作者)

天津市第一中心医院急诊科 (天津 300192)

肾癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常见的泌尿系统肿瘤之一，约占肾脏肿瘤的90%，全世界全年约有10万人死于肾癌[1]。肾癌患者早期无明显症状，出现症状后约60%的患者进入晚期，3年生存率<5%，平均生存时间3～33个月。由于该病对化疗和放疗不敏感，手术干预是主要治疗方法[2]。但对晚期肾癌患者来说，手术效果较差或已丧失手术机会。传统治疗方法如放疗、化疗及激素治疗收效甚微。因此临床迫切需要寻求其他有效治疗手段。

肾癌是一种免疫原性较强的肿瘤，其肿瘤细胞通过多种机制产生免疫抑制环境，以逃避免疫攻击，如破坏有效抗原递呈、下调效应T细胞作用、上调促进免疫耐受及T细胞“无能”通路等，这是肿瘤发生、发展的重要原因之一。肿瘤免疫治疗旨在靶向机体免疫系统，刺激宿主产生抗肿瘤反应。近年来，免疫检查点在肿瘤免疫治疗的研究中受到越来越多的关注，免疫检查点是指机体免疫系统中维持自身免疫耐受、调节免疫应答的负性调控分子，主要包括细胞毒T细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡分子-1(PD-1)、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)、IDO等。免疫检查点抗体治疗可通过单克隆抗体特异性阻断免疫检查位点，消除其免疫抑制功能，从而抑制肿瘤生长。本研究将就免疫检查点抑制剂在肾癌免疫治疗的研究进展进行综述。

1 CTLA-4抑制剂

T细胞自身表达CTLA-4为B7分子受体，CTLA-4表达随T细胞的活化而上调，且其与CD80 /CD86的亲和力较CD28高，因此CTLA-4可竞争性结合CD80 /CD86，避免T细胞的过度活化[3]。在T细胞激活的同时诱导CTLA-4，后者可以结合抗原呈递细胞(APCs)表面B7分子，从而竞争性地抑制CD28与B7的结合，抑制T细胞激活，是一种T细胞活化的主要负性反馈因子[4]。CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab是首个被美国FDA批准靶向免疫检查点的治疗药物。Ⅰ期/Ⅱ期临床试验结果显示，Ipilimumab可有效抑制肾细胞癌进展[5]。

2 PD-1/PD-L1抑制剂

PD-1与CTLA-4具有30%结构同源性，其胞外区由1个IgV样结构域组成，该结构域可与配体结合，抑制T细胞活化[6]。PD-1具有PD-L1和PD-L2两种配体。在T细胞激活后的效应阶段，当激活的T细胞发挥效应对肿瘤细胞进行攻击时，因肿瘤细胞表达PD- L1，其与T细胞表面的PD-1结合后启动负性抑制信号，使激活的T细胞受到抑制而无法发挥杀灭肿瘤细胞的效应[7]。Nivolumab是一种人源化PD-1单克隆抗体。Ⅰ期临床试验显示，33例难治性肾透明细胞癌(ccRCC)患者的数据表明，从0.1 mg/kg到10 mg/kg的每一剂量均有较强的抗肿瘤活性，其中9例患者(27%)有客观疗效[8]。治疗1年后，5例患者仍具有疗效，18例患者在24周后病情稳定及部分缓解。Ⅱ期临床试验显示，168例患者每3周给予3种不同剂量，客观缓解率(ORR)为20%～22%[9]。一项98例患者的Ⅰb临床试验显示，在治疗初始即有肿瘤浸润淋巴细胞的中位数增长了69%，其中CD4+淋巴细胞中位数增长了180%，CD8+淋巴细胞中位数增长了117%。与γ-干扰素(IFN-γ)反应相关的促炎性标志物，如趋化因子CXCL9和10也被上调[10]。可见Nivolumab治疗引起了患者肿瘤微环境的重要改变。单药PD-L1抑制剂Atezolizumab的随机Ⅱ期试验结果显示，103例患者中ORR为25%，淋巴细胞PD-L1表达>1%患者(n=54)ORR为28%[11]。

3 免疫检查点抑制剂的联合治疗

Nivolumab和Ipilimumab联合治疗首先在一项Ⅰ期试验中进行了评估，研究对象包括治疗早期和以前接受过治疗的转移性ccRCC患者[12]。Ⅲ期临床试验选择Nivolumab(3 mg/kg)-Ipilimumab(1 mg/kg)给药方案，总反应率为45.5%,2年总生存率达到69.6%。该结果被Ⅲ期CheckMate214研究所证实。在中危和低危肾癌患者中，Nivolumab和Ipilimumab联合治疗

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优于舒尼替尼(ORR分别为42%和27%)(P<0.0001)(包括9%的CR率)，总生存期(OS)分别为小于26个月和26个月(危险比0.63，P<0.0001),但无进展生存时间(PFS)无明显改善[13]。Ⅱ期试验TITAN-RCC(NCT02917772)和OMNIVORE(NCT03203473)将评估在晚期ccRCC患者接受Nivolumab和Ipilimumab联合治疗的潜在益处。局限性肾癌患者在切除肿瘤前使用免疫检查点抑制剂的新辅助治疗方案可能引起更大的抗肿瘤效应[14]。在高危局限性肾癌患者切除肿瘤后进行Atezolizumab(IMMotion 010)、pembrolizumab(Keynote 564)，以及Nivolumab和Ipilimumab(CheckMate 914)与安慰剂相比的Ⅲ期试验正在进行。

4 其他免疫检查点抑制剂

免疫检查点Lag-3是免疫球蛋白超家族的一员，其与CD4分子具有较高的相似性，Tim-3是一种单跨膜分子，在各种免疫细胞中表达并与其配体，包括MHCⅡ在内相互作用，以诱导效应性T细胞反应的抑制[15-16]。到目前为止，IMP321(一种作为MHCⅡ类增强因子的可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白)的初步Ⅰ期试验结果显示，其在晚期肾癌安全性尚可[17]。其他有潜力的分子，包括抗LAG-3 LAG525(NCT02460224)和抗TIM-3 MBG453(NCT02178722)均作为单一性药物治疗，同时与抗PD-1 PDR001用于治疗难治性肾癌的试验正在进行中。

IDO1被视为新的免疫检查点，其为哺乳动物体内催化必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)循犬尿氨酸途径(KP)分解代谢的首个限速酶。IDO1既可以在肿瘤细胞中表达，也可以在宿主的抗原提呈细胞中表达,如在巨噬细胞、树突状细胞中表达而诱导T细胞对肿瘤抗原的耐受。通过表达IDO1，肿瘤可以创造一个免疫抑制的微环境阻断抗肿瘤的免疫反应[18-19]。Epacadostat直接抗IDO1，在一项Ⅰ/Ⅱ期的联合试验中，epacadostat联合pembrolizumab安全性较好，3/4级不良事件的发生率仅为18%(n=62)。在ccRCC患者(n=11)中，27%患者有持续的客观疗效[20]。

免疫检查点的抗体药理学与其他治疗单克隆抗体相似，其药代动力学曲线呈线性，由于它们被网状内皮系统清除，其分布和清除与肝或肾功能无关。虽然剂量不会影响针对PD-1/PD-L1检查点药物的有效性和安全性，但剂量和毒性与抗CTLA-4 Ipilimumab有明显的相关性。目前尚不清楚PD-L1在肿瘤细胞上的表达是否影响这些药物的药代动力学。免疫检查点抑制剂为ccRCC的治疗提供了新的机会。FDA批准的治疗晚期ccRCC患者的方案目前包括二线治疗中使用Nivolumab单药疗法，一线治疗中使用Ipilimumab和Nivolumab联合治疗。Atezolozumab和bevacizumab联合治疗可能很快成为难治性患者的另一种选择。免疫检查点抑制剂与抗血管生成疗法与其他免疫调节疗法的联合将成为更适合的治疗策略部分。

虽然免疫检查点抑制剂表现出可喜的治疗效果，但其在部分患者中的低缓解率和免疫相关不良反应的发生，需要进一步寻找有效的生物标记物预测其疗效及不良反应。对免疫检查点抑制剂的应答是一个复杂过程，目前预测免疫检查点抑制剂治疗疗效的生物标记物主要分为以下几类：免疫细胞(CD4+、CD8+T细胞、B细胞等)，蛋白质表达(PD-L1的基础水平表达，CD8+T细胞中IFN-γ信号传导的丧失)，突变和新抗原(新抗原表达的肿瘤克隆消除，减少新抗原负担)，表观遗传签名[21]。尽管已完成若干预测性生物标记物研究，但是，这些生物标记物需得到大量临床验证。