质子泵抑制药治疗胃食管反流病患者的研究进展

秦怡男

天津市公安医院 (天津 300000)

胃食管反流病是因胃食管腔过度接触胃液而引起的一种慢性消化系统疾病，其临床表现为胃灼热和反酸，并伴有吞咽疼痛、声嘶、咽部不适、异物感等症状。胃食管反流病作为一种酸相关性疾病，具有较高的发病率。尤其随着人口老龄化的进程加快及生活习惯的改变，胃食管反流病的发病率逐年上升，严重影响患者的生命质量。目前，临床医师对于胃食管反流病患者的治疗虽持有不同意见，但总治疗原则不变，即改变生活方式、药物治疗和手术治疗，其中抑制胃酸分泌是药物治疗中的重要措施。而质子泵抑制药(proton pump inhibitor，PPI)具有较强的抑酸作用，成为胃酸分泌异常及相关疾病的一线药物[1]。现就PPI治疗胃食管反流病患者的研究进展作如下阐述。

1 胃食管反流病的发病机制和危险因素

目前，胃食管反流病的发病机制尚未完全明确，但可以肯定该病是由多种因素共同参与和作用的结果。以往临床对于胃食管反流病发病机制的研究主要集中于反流发生机制，但近年来广大学者开始多方面探索胃食管反流病的发生、发展过程。朱宝宇等[2]研究指出，胃食管反流病的发病机制包括两个方面，即抗反流防御功能异常和反流物对食管黏膜的攻击作用。其中抗反流防御功能异常主要指食管抗反流屏障结构功能下降、食管清除功能降低和食管黏膜屏障功能降低。而反流物对食管黏膜的攻击是通过反流物中的损伤因子对食管黏膜造成的损伤，如胃酸、胆汁酸、胃蛋白酶等。此外，胃十二指肠功能异常也可引起胃食管反流病，如胃潴留扩张、食物排空延时、高胃酸状态等。

尹延伟等[3]研究中，采用中文版反流性疾病问卷对303例患者进行调查，通过多因素Logistic回归分析显示，年龄、体重指数、过饱食、饮酒是胃食管反流病的独立危险因素。

2 PPI临床药理作用

2.1 抑制胃酸

胃酸分泌是通过膜上的H+-K+-ATP酶(质子泵)进行离子交换而产生。而PPI被吸收入血后，迅速进入胃壁细胞内，与H+-K+-ATP酶共价结合形成二硫键，使质子泵不可逆地失活，进而阻断酶的转运，抑制质子泵的胃酸分泌功能。李涛和邹莉霞[4]研究中，将54例确诊为胃食管反流病的患者随机分为两组，对照组采用雷尼替丁(H2受体阻滞药)治疗，300 mg/d，治疗组采取奥美拉唑(PPI)治疗，40 mg/d，疗程均为8周。结果发现，对照组和治疗组的治疗总有效率分别为57.69%和92.86%。由此说明，与H2受体阻断药相比，采用PPI治疗胃食管反流病患者的临床疗效较优。但PPI容易在酸性环境中被降解，故临床口服给药时应采用胶囊剂或片剂，以避免胃酸的破坏。

2.2 抗幽门螺杆菌作用

据报道，PPI可抗幽门螺杆菌感染。其原因在于：(1)PPI具有直接杀菌作用，即通过抑制幽门螺杆菌细胞壁ATP酶活性而破坏细菌胞壁，进而起到杀菌作用；(2)PPI可破坏细菌生长环境；(3)PPI通过抑制胃酸分泌，可提高胃内pH[5]。同时，PPI还具有保护胃黏膜的作用，但其作用机制还需临床进一步验证。

3 PPI种类及治疗

PPI分为两大类，即可逆型PPI和不可逆型PPI。目前，国内常用的PPI有奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)及新上市的瑞伐拉赞(revaprazan)和沃诺拉赞(vonoprazan)。其中，前五种均为不可逆型PPI，而后两种属于可逆型PPI。

3.1 奥美拉唑

奥美拉唑是第一代PPI，为脂溶性弱碱性药物，具有较强的抑制胃酸作用，且对H2受体拮抗药不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌同样具有较强的抑制作用。同时可迅速缓解胃灼热症状，故临床常用作治疗胃食管反流病患者的一线药物。吴一芳[6]研究指出，奥美拉唑治疗胃食管反流病患者的疗效确切，可快速减轻患者临床症状，有效改善胃镜检查结果，且不良反应少。但奥美拉唑单次给药时生物利用度约为35%，反复给药的生物利用度可达60%，起效较慢，需长期用药。

3.2 兰索拉唑

兰索拉唑为苯并咪唑类化合物，其分子式为C16H14F3N3O2S，具有较强的亲脂性，可迅速穿透细胞膜发挥抑酸作用，生物利用度较奥美拉唑高。葛军娥[7]研究中，将100例胃食管反流病患者随机分为两组，对照组采取奥美拉唑治疗，观察组采用兰索拉唑治疗，结果发现，与对照组相比，观察组症状缓解效果较优，且不良反应总发生率较低，说明兰索拉唑治疗胃食管反流病患者的效果更佳，且用药安全性更高。

3.3 泮托拉唑

泮托拉唑为第三代PPI，在弱酸环境中较同类药物更为稳定，被激活后仅与质子泵上活化部位两个位点结合，而奥美拉唑和兰索拉唑则与更多的活化部位两个位点结合，故泮托拉唑具有高度选择性，且生物利用度在75%以上，高于奥美拉唑。张家兴等[8]研究中，利用计算机检索Medline、The Cochrane Library、中国知网、维普和万方等数据库收集泮托拉唑与雷尼替丁治疗胃食管反流病患者的随机对照试验研究，共纳入8个文献，结果显示，对于Ⅰ～Ⅲ级胃食管反流病患者，泮托拉唑的内镜治愈率及症状缓解率均较雷尼替丁高，说明泮托拉唑治疗胃食管反流病患者的疗效优于雷尼替丁，但两者安全性和耐受性相似。

3.4 雷贝拉唑

雷贝拉唑抑制H+-K+-ATP酶速度较快，且与其他PPI不同的是，雷贝拉唑的药物间相互作用小，安全性高。付勇和周宇[9]研究中，将65例胃食管反流病患者随机分为两组，对照组给予奥美拉唑治疗(20 mg/d)，治疗组采用雷贝拉唑治疗(10 mg/d)，结果发现，与对照组相比，治疗组胃镜检查结果改善率较高，临床症状及胃镜治愈率均较高，不良反应发生率较低。由此可见，与奥美拉唑相比，雷贝拉唑抑制胃酸分泌的作用强且持久，且该药夜间酸突破现象的发生率较低，利于促进胃食管黏膜修复。

3.5 埃索美拉唑

埃索美拉唑是奥美拉唑的纯左旋异构体，是第一个以单一异构体存在的PPI。但埃索美拉唑的药效学和药动学与奥美拉唑相比明显不同，其代谢过程具有立体选择性，且生物利用度较高，抑酸作用较强。胡慧和詹凌青[10]研究中，分别对86例反流性食管炎患者采用奥美拉唑治疗(对照组)和埃索美拉唑治疗(治疗组)，开始剂量均为40 mg/d，治疗4周改为20 mg/d，治疗8周后发现，与对照组相比，治疗组治疗有效率较高，且24 h食管pH>4的时间较长。由此可见，埃索美拉唑能有效控制疾病症状，控酸能力较高。

3.6 瑞伐拉赞

瑞伐拉赞是新一代的可逆型PPI，也是唯一上市的钾离子竞争性酸泵抑制药，具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH时稳定的特点。与传统的质子泵相比，瑞伐拉赞通过抑制质子泵中的K+而发挥抑酸作用，与质子泵失活无关，可明显减少夜间酸突破现象的发生。据临床和动物实验表明，与不可逆型PPI或(及)H2受体阻滞剂相比，瑞伐拉赞起效更快，且对其他的酶影响较小。此外，其药效与口服剂量呈线性关系，说明可通过调节药物剂量达到控制胃酸的目的，满足不同患者的个体化治疗[11]。但瑞伐拉赞口服生物利用度较低，且具有明显的首过消除及低水溶性，仍需临床进一步改进。

3.7 沃诺拉赞

沃诺拉赞为钾离子竞争性酸泵抑制药，是一种新型的可逆型PPI。陆慧和陈祥峰[12]研究指出，与以往的PPI明显不同，沃诺拉赞具有3大优势：(1)药物原型发挥作用，无须体内活化，起效迅速；(2)半衰期长，抑酸作用强且持久，可昼夜抑酸；(3)不受人体CYP2C19基因多态性影响，无明显差异。但临床应用中应注意肝脏方面的不良反应。

4 小结

PPI是目前临床治疗胃食管反流病患者的重要药物，特别是新型PPI的不断出现，大幅度提升了临床疗效。且随着临床对胃食管反流病发病机制研究的不断深入，未来还会研发出更为有效的PPI，以改善患者预后。但在临床工作中医师应根据患者病情选择合适的药物，并注意监测药物疗效和不良反应。