大黄黄连泻心汤治疗慢性胃病研究进展与声动力疗法展望

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(1.哈尔滨商业大学，黑龙江 哈尔滨 150010；2.哈尔滨医科大学 大庆校区，黑龙江 大庆 163319；3.哈尔滨理工大学，黑龙江 哈尔滨 150000)

慢性胃病是指由不同原因引起的慢性胃部病变，包括慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等。我国人口众多，慢性胃病发病率极高，达80%以上，严重影响人们的生活质量。大黄黄连泻心汤出自《伤寒论·太阳病篇》[1]，是临床常用古方，在古代作为经方被各医家传承与沿用，对慢性胃病的治疗效果最为显著，也可应用于糖尿病、肾病、口腔溃疡、高血压、急性脑血管病、菌痢等的治疗[2]。该方剂由大黄和黄连组成，两味药均为苦寒之品，既降心火又清胃热，则痞自除[3]。两味药均具有清热解毒的功效，研究表明，清热解毒疗法是目前中医治疗急慢性炎症的主要方式，对炎症通路及炎症细胞均有极强的抑制功效[4-6]，同样能够提高机体对细菌内毒素的耐受能力。目前认为幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是诱发胃溃疡的主要因素，而炎症病灶内会有大量巨噬细胞募集并增殖[7]。研究证实，声动力疗法(Sonodynamic Therapy，SDT)具有杀灭病原微生物的潜力，同时可以通过产生大量活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS )而诱导巨噬细胞凋亡[8]，相比于光动力治疗，声动力疗法对生物组织有着较强的穿透力，作用范围更广，在临床上拥有广泛的应用前景[9]。因此，笔者系统整理近10年来有关大黄黄连泻心汤治疗慢性胃病的文献并对声动力疗法的应用意义进行综述，旨在探索出一种针对慢性胃病的新疗法，以拓宽大黄黄连泻心汤的现代应用，为以该方剂为代表的含有声敏剂的复方结合超声靶向治疗以增加疗效的全新治疗手段提供思路。

1 慢性胃病

目前认为，造成慢性胃病的原因包括Hp感染、遗传、自身免疫机制受损、十二指肠液反流与长期服用对胃黏膜有强烈刺激性食物的饮食习惯等。其中Hp感染是诱发慢性胃病的主要因素[10]。Hp是一种微嗜氧，触酶阳性，具有尿素酶活性的革兰阴性螺旋菌。资料显示[11]，Hp尿素酶分解尿素产生的氨、毒素与酶能直接损伤胃黏膜上皮细胞。Hp还可通过诱导上皮细胞释放白介素8(IL-8)从而产生炎症反应而对胃黏膜产生损害。此外，Hp可以进行抗原模拟或通过交叉抗原机制损伤胃上皮细胞，临床证实，Hp在慢性活动性胃炎的检出率高达98%～100%。因此，若不能及时清除Hp，会使感染慢性化，加重病情，甚至有癌变的可能。

2 大黄黄连泻心汤对慢性胃病的治疗机制

中医认为，感染幽门螺杆菌主要原因为五味过极、饮食不节，使得胃脘损伤，脾胃升降异常，运化失司，临床症状为口苦、口臭、胃脘胀痛等[12]。大黄黄连泻心汤是临床常用的经典方剂，由大黄、黄连组成，主治邪热壅滞心下，方名泻心，实则泄胃，使胃气下泻而消心火。现代研究表明，大黄具有保护胃黏膜的作用，能促进胃黏膜PGE生成，增强胃肠黏膜屏障功能；黄连具有广谱抗病原体作用，可通过破坏细菌结构或抑制细菌糖代谢而达到低浓度抑菌、高浓度杀菌的功效，二者均能改善胃部泌酸功能，降低胃蛋白酶活性，保护胃黏膜，有利于炎症的消除[13]。此外，黄连中的小檗碱具有明显的抗实验性胃溃疡作用。包雨晴等[14]采用干姜水煎剂灌胃结合腹腔注射消炎痛法建立大鼠热证胃溃疡模型，检测不同浸渍条件下大黄黄连泻心汤对受试大鼠胃溃疡指数、胃蛋白酶活性及PGE2含量的影响，结果显示以大黄黄连泻心汤85℃浸渍15 min时治疗胃溃疡效果最佳。高青竹[15]采用幽门结扎法造大鼠胃溃疡模型，发现大黄黄连泻心汤对溃疡指数有抑制作用，能够提升大鼠血清SOD活力，并且明显降低血清MDA含量、升高大鼠血清TGF-α含量(P<0.05)，其抗胃溃疡的作用机理可能与通过提高胃黏膜抵抗氧自由基的能力来减轻胃黏膜的损伤并通过促进TGF-α的分泌使溃疡愈合有关。李冀等[16]采用寒热因素结合水浸应激法建立大鼠胃热证模型，并检测大黄黄连泻心汤对受试大鼠胃组织中ECF和TGF-α含量的影响，以大鼠胃组织ECF和TGF-α含量显著降低视为造模成功，经治疗，热性溃疡组大鼠胃组织中ECF与TGF-α含量明显升高，说明该方剂能够通过刺激胃黏膜大量释放ECF和TGF-α预防并治疗热证胃溃疡。蒋蕾[17]研究发现，大黄黄连泻心汤预防水浸应激型溃疡热证的作用机制可能与提高 VEGF、PGE2、NT 含量，降低炎症介质 PAF与TXB2 的含量，刺激胃黏膜bFGF 释放有关，通过抑制肾上腺皮质机能活动从而减少COR分泌，亦可以上调Bcl-2并下调Bax来对抗应激条件下细胞凋亡的发生和发展。高秀凤[18]研究表明，以西药(阿莫西林和甲硝唑)治疗幽门螺杆菌阳性慢性胃炎为对照组，大黄黄连泻心汤为研究组，治疗1个疗程后检测患者血清中Hp指数，结果研究组总有效率明显高于对照组且组间数据差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 声动力治疗

声动力疗法是继光动力疗法后的一种新型的、无创的利用组织所吸收的适宜的声敏剂结合超声辐照进而选择性地杀伤靶组织、靶细胞的治疗手段[19]。该疗法利用低频超声穿透力强的特性，可实现深部组织的无创治疗，显示出抑制细菌增殖、提高药物疗效、体外溶栓等作用，相对于光动力治疗展示了高精度、低副作用、良好的患者依从性等优势，其装置简单、造价低，声敏剂光毒性小，具有广阔的应用前景[20-21]。

3.1 声敏剂

声动力治疗中声敏剂的选择是决定其疗效的关键因素，理想的声敏剂应满足以下条件[22]：有效的声敏化作用、较好的靶组织选择性、小的毒副作用并可迅速从体内排除等。目前发现并使用的声敏剂主要分为卟啉化合物类、氧杂蒽酮化合物类、抗肿瘤药物与非甾体抗炎药类[23]，作为化学合成药物，它们通常具有较大的毒副作用，且易于产生多药耐药性。近年研究显示[24]，某些中药所含有的声敏感成分可有效用于疾病的声动力治疗。与合成声敏剂相比，这些天然的中药声敏剂拥有良好的分子多样性，且毒副作用低。由于能够调控机体内多种信号通路，它们通常具备较高的细胞选择性，并具有多种生物活性，可用于治疗不同疾病。目前，应用于实践研究中的中药声敏剂主要包括大黄素、姜黄素及其衍生物、小檗碱、金丝桃素与为金丝桃素等[25]。不难发现，大黄黄连泻心汤中的大黄与黄连的主要有效成分均为可用的声敏剂。因此，利用大黄素与小檗碱既是有效成分又是声敏剂的双重身份，将大黄黄连泻心汤加以超声辅助治疗幽门螺杆菌感染所致的慢性胃病是一种新手段。

3.2 声动力治疗机制

声动力治疗利用超声来增强声敏剂的细胞毒性作用。体内外实验结果表明[26]，超声波可以在某些条件下穿透组织和细胞，这样可以直接改变细胞膜的通透性，从而促进外源分子在一定程度上进入靶细胞，超声在体外或体内均可作用于靶细胞或病原体而抑制其增殖或诱导凋亡。

在过去的几十年里，声动力治疗的作用机制在各种生物系统中都得到了广泛的探索，其最终作用取决于多种不同因素，包括声敏剂类型、暴露与超声的时间、超声强度、生物模型与实验平台等，因此难以确切地解释所有研究结果的详细机制。到目前为止，声动力可能的治疗机制包括热效应、空化效应与单线态氧机制。热效应是指低频超声作用于物质时，组织因吸收了超声的能量而发生温度上升的改变，进而影响细胞代谢或通过改变细胞通透性增加药物摄取而达成一系列的治疗目的[27]；空化效应是指机械压力使得声波靠近细胞膜时产生的空泡变大从而引发的一种对细胞膜或细胞骨架的物理性损害[28-29]；而单线态氧机制则是诸多学者所认为的该疗法能够抗肿瘤、抗动脉粥样硬化以及抗病原微生物的主要原因，其中单线态氧因具有极强的氧化能力，可影响线粒体功能或使DNA损伤[30]。声动力对实体瘤与动脉粥样硬化斑块的消除能力以及对病原微生物的强杀伤力最可能的治疗机制为低频超声激活声敏剂使得靶细胞发生了凋亡、自噬或DNA损伤。研究证实[31]，5-ALA介导的声动力疗法对SAS细胞有促凋亡作用，其机制主要与细胞内ROS的过度生成、脂质过氧化的增加与线粒体膜电位的降低有关。声动力学实验结果表明[32]，低频超声可以刺激声敏剂使细胞内大量产生活性氧，而在使用了ROS抑制剂后，细胞死亡率显著降低，说明ROS的产生是杀死靶细胞的主要途径。在体外实验中[33]，小鼠白血病L1210细胞经声动力疗法处理后出现明显的自噬空泡形成，同时伴有LC3和ATG 5表达水平的明显提高，这说明在实验条件下，自噬参与了声动力疗法处理所引起的细胞损伤。研究证实[34]，在Hp-Ga配合物存在的低频超声辐照下，DNA的损伤程度会随超声辐照时间、HP-Ga络合物浓度和离子强度的增加而增大。经大黄素介导的声动力疗法可通过过量生成ROS来促进THP-1来源的巨噬细胞骨架断裂与线粒体膜电位显著降低，破坏细胞内的抗氧化作用与微管结构，进而诱导细胞凋亡，体现了大黄素良好的声敏化性[35]。因此，使超声作为大黄黄连泻心汤治疗慢性胃病的辅助疗法，通过利用该方剂与超声对病原微生物的杀灭功能产生的协同作用以此调节因Hp入侵机体而导致的溃疡因子与黏膜防御因子失衡，进而达到避免Hp在体内持续感染和保护胃黏膜的目的已不失为一种可能，但其中的治疗机制应进一步探讨证实。

4 结语

中药复方防治疾病的物质基础是成分之间的相互协调与相互作用，目前中药有效组分的合理配伍已成为中药创新研究的一种新模式，且成为中药现代化研究的重要途径，而从对大黄黄连泻心汤现有的研究来看，对其整方的化学成分以及药效物质的系统研究还未见报道，在今后的研究中需要重视对大黄黄连泻心汤化学成分及药效物质的研究。大黄黄连泻心汤仅由大黄与黄连两味药组成，其中大黄素与小檗碱是两味药的主要成分，同时具有声敏活性。慢性胃病与幽门螺杆菌的感染和巨噬细胞大量募集息息相关，基于其对胃炎、胃溃疡治疗的独特优势，笔者设想，若利用该方有效组分配伍并结合低频超声进行靶向治疗，无论在理论上或研究方法及思路上都是一个创新和突破，可使从微观角度探讨含有声敏活性成分的大黄黄连泻心汤治疗慢性胃病的物质基础及作用机制成为一种可能。

此外，从目前研究来看，大黄黄连泻心汤应用于胃炎、胃溃疡疾病等的治疗还处于初级阶段，对其作用机制的研究还很少，大大限制了大黄黄连泻心汤在临床上的应用，在以后的研究中应对其作用机制进行研究和阐述，尤其是对病证结合的动物模型的药效物质基础及作用机制进行深入探讨，为新的药理作用的发现和临床上更加准确、可靠地使用声动力介导大黄黄连泻心汤治疗慢性胃病提供参考依据。